Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2010 |
| Autor(a) principal: |
Silva, Flávia Márcia de Castro e
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| Orientador(a): |
Coimbra, Elaine Soares
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| Banca de defesa: |
Marques, Marcos José
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Silva, Adilson David da
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| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas: Imunologia e Doenças Infecto-Parasitárias/Genética e Biotecnologia
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| Departamento: |
ICB – Instituto de Ciências Biológicas
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/2641
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Resumo: |
As leishmanioses são doenças infecto parasitárias que atingem aproximadamente 12 milhões de pessoas em 88 países em todo o mundo, incluindo o Brasil. Esta doença é causada por diferentes espécies de Leishmania, as quais invadem e se multiplicam dentro de macrófagos no hospedeiro vertebrado. Ainda não existe vacina e a quimioterapia é baseada principalmente nos antimoniais pentavalentes, anfotericina B e pentamidina. Entretanto, estas drogas tem uso limitado devido a toxicidade, longo tempo de tratamento e alto custo. Portanto, existe uma necessidade urgente de desenvolvimento de novas drogas para as leishmanioses. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade leishmanicida de 12 derivados de aminoquinolinas, mais especificamente 4-amino-7-cloro-quinolinas, as quais apresentam grupos diaminas mono e di substituídas com alquil alcino. Em análise preliminar os compostos foram testados em formas promastigotas de L. amazonensis, L. major, L. chagasi e L. braziliensis e a atividade leishmanicida foi estabelecida pelo método do MTT. Nossos resultados mostraram variada sensibilidade das espécies de Leishmania aos compostos testados. Derivados com grupo das aminas-livre demonstraram melhor atividade leishmanicida do que outros compostos mono e di-alquil alcino substituídos. O composto 3 (4-amina-7-cloro-N-butilamina)quinolina mostrou o melhor CI50 (0,16 M para L. chagasi) demonstrando um CI50 ainda melhor do que o apresentado pela anfotericina-B (1,90 M para L. chagasi). Interessantemente, foi observada relação estrutura atividade principalmente em promastigotas de L. chagasi, sendo importante a presença do grupo amino-livre e o número de átomos de carbono. A maioria dos compostos não mostraram citotoxicidade para células de mamíferos, exceto os compostos com grupo amino-livre. O composto 5 (4-amina-7-cloro-quinolina-N-(prop-2-inil)quinolina foi escolhido para avaliação da atividade em amastigotas intracelulares e a atividade leishmanicida foi a partir da contagem dos parasitos após coloração por Giemsa. O tratamento com o composto em macrófagos infectados com L. major e L. amazonensis não demonstrou atividade leishmanicida para a primeira espécie deste parasito. Em L. amazonensis, o tratamento mostrou significante atividade nas formas intracelulares, reduzindo o número de amastigotas/macrófagos, número de células infectadas e a carga parasitária acima de 90% após 72 horas. O efeito antiamastigota foi dose e tempo dependente. Nenhuma alteração nos níveis de óxido nítrico pelos macrófagos infectados tanto com L. amazonensis quanto por L. major foi observada após tratamento com o composto 5. Entretanto, esta aminoquinolina significativamente aumentou e inibiu a produção de TNF- em células infectadas com as respectivas espécies. Conjuntamente, estes resultados sugerem que a atividade leishmanicida do composto 5 pode atuar diretamente no parasito ou através de mecanismos imunomodulatórios. Este estudo indica que derivados de aminoquinolinas tem promissoras propriedades leishmanicidas sendo bons candidatos para alvos de pesquisas para desenvolvimento de novas drogas anti-protozoários. |
