Polimorfismos genéticos envolvidos no estresse oxidativo na leishmaniose cutânea por Leishmania guyanensis no estado do Amazonas

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Tavares, Iarla Priscila Castro
• Outros Autores: http://lattes.cnpq.br/6190350949716376
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso embargado
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal do Amazonas; Instituto de Ciências Biológicas; Brasil; UFAM; Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada
• Palavras-chave em Português: Leishmaniose Cutânea - Tratamento; CIENCIAS BIOLOGICAS: IMUNOLOGIA; Leishmaniose; Polimorfimos; Citocinas
• Link de acesso: https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/9945

Introdução. O parasita Leishmania tem capacidade de sobreviver e se replicar no macrófago. Estas características provavelmente evoluíram como uma estratégia de resistência da Leishmania contra células inflamatórias. Durante a infecção por Leishmania, macrófagos e neutrófilos fagocitam os parasitas, formando o fagossomo, onde são “bombardeados” por uma “cascata oxidante” contendo especialmente ROS. Este processo contem principalmente superóxido (O2•-) e peróxido de hidrogênio (H2O2) formando um complexo conhecido como “explosão oxidativa”. Para tanto, nosso objetivo foi investigar polimorfismos genéticos em genes envolvidos no estresse oxidativo em pacientes com leishmaniose cutânea (LC) infectados por L. (Viannia) guyanensis utilizando um modelo de estudo caso-controle. Métodos. Foi realizado o recrutamento de pacientes com LC atendidos na FMT-HVD e os indivíduos saudáveis, sem sinais ou histórico de leishmaniose, residentes no mesmo local dos Casos. A dosagem de quimiocinas e citocinas plasmáticas foi realizada pela técnica de Luminex e os polimorfismos pela técnica de PCR em tempo real (qPCR) utilizando-se o sistema TaqMan® e analisados na plataforma QuantStudio 6 (Applied Biosystems). Resultados: Um total de 768 pacientes e 744 voluntários saudáveis concordaram em participar do estudo. O genótipo homozigoto selvagem (WT) c.-262CC em Catalase (OD: 1,29 - p=0,041) e WT SOD2 c.47CC foram associados como fator de risco para CL, enquanto WT MPO c.-463GG (OD: 0,73 - p=0,004); WT NOX2 c.242CC (DO: 0,74 - p=0,005); WT NOS3 c.-786TT (OD: 0,75 - p=0,008); WT TGF-ß1 c.-509CC (OD: 0,63 - p<0,001) associado como fator protetor. O SNP NOS2 c.-954G>C não apresentou associações significativas. IL-13 e MCP-1 foram as principais citocinas associadas fortemente reduzidas em pacientes na presença de genótipos mutantes em comparação com WT. Vale a pena notar que as concentrações plasmáticas de INF-γ foram significativamente reduzidas em genótipos mutantes de quase todos os SNPs em pacientes com LC. Conclusões: Consideramos que os genótipos mutantes diminuíram as principais citocinas ativadoras de neutrófilos, sendo IL-2 (MPO c.-463AA, TGF-ß1 c.-509TT e SOD2 c.47TT); IL-8 (CAT c.-262TT, TGF-ß1 c.-509TT e SOD2 c.47TT) e IL-12 (CAT c.-262TT e NOS3 c.-786CC), sugerindo menor concentração de ROS, diminuição do estresse oxidative e maior progressão da doença nesses genótipos mutantes. Os genótipos mutantes (CAT c.-262TT, NOX2 c.242TT, TGF-ß1 c.-509TT e SOD2 c.47TT) resultaram em diminuição do INF-γ, sugerindo menor produção de citocinas inflamatórias e progressão da doença nestes genótipos. Enquanto o genótipo CAT c.-262CC diminuiu os níveis de IL-10 e IL-17 podendo estar associado a eliminação do parasita Leishmania. As citocinas IL-6, IL-13, IL-1B, FGF-Basic são produzidas por macrófagos, células dendríticas e linfócitos. Estas citocinas desempenham um papel vital na suscetibilidade à leishmaniose. Os genótipos homozigotos mutantes de TGF-ß1 c.-509TT e SOD2 c.47TT foram associados a níveis diminuídos nessas citocinas nos pacientes. Desta forma, essas citocinas podem estar associadas tanto na progressão como na eliminação da doença. Os nossos achados demonstraram os genótipos (WT MPO c.-463GG, WT NOX2 c.242CC, WT NOS3 c.- 786TT e WT TGF-ß1 c.-509CC) com maior produção de ROS e com isso mostraram-se como fatores protetores para LC. Enquanto que os genótipos WT CAT c.-262CC e SOD2 c.47CC, demonstraram a menor produção de ROS sugerindo-se como fator de risco para Leishmaniose Cutânea.