Efeito do inibidor de quinase da região NH2 terminal de c-Jun SP600125 sobre a resposta fibrótica pulmonar induzida por sílica em camundongos

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Arantes, Ana Carolina Santos de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: SP600125; JNK.Fibrosis; Silicosis; JNK; Fibrose; Silicose; Proteínas quinases; Fibrose pulmonar; Sílica; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/7871

A silicose é uma disfunção causada pela inalação de partículas de sílica cristalina, caracterizando-se por intensa inflamação e fibrose, com ocorrência de granulomas dispersos no parênquima pulmonar. Apesar de ser uma doença grave, não há até o momento uma terapia eficaz. A enzima JNK é um membro da família das MAP quinases, atuante no processo de sinalização intracelular por atuar fosforilando a região NH2 terminal do fator de transcrição c-Jun, tendo sua implicação descrita em doenças inflamatórias crônicas. Neste estudo investigamos o potencial efeito do inibidor de JNK, SP600125, sobre a resposta fibrótica verificada na silicose experimental murina. Para tanto foram utilizados camundongos Swiss-Webster instilados com sílica (10 mg), por via intranasal, e posteriormente submetidos ao tratamento curativo diário com o inibidor SP 600125 (2 e 5 mg/Kg, p.o.), entre os dias 21 e 28 após a provocação com sílica. As análises foram realizadas 24 h após a última administração do composto e constaram de: i) área de granuloma pulmonar (coloração por H&E) e deposição de colágeno (coloração por Picrus-sirius e quantificação pela técnica de Sircol); ii) mecânica pulmonar por sistema invasivo (resistência e elastância); iii) quantificação de citocinas e quimiocinas por sistema de ELISA; iv) quantificação dos níveis de fosfo-JNK por meio de western blot. Verificamos que o tratamento curativo com o composto de JNK SP 600125 (2 e 5 mg/Kg, p.o.) inibiu de forma marcada a resposta inflamatória e fibrótica pulmonares, conforme atestado pelo menor infiltrado leucocitário e diminuição da área do parênquima pulmonar ocupada por granulomas. Importante redução na deposição de colágeno foi também evidenciada através da coloração com picrus sirius e pela técnica de Sircol. De forma coerente, o tratamento com SP 600125 também inibiu o aumento de resistência e de elastância pulmonares, característico de animais silicóticos. A geração de fatores inflamatórios e prófibróticos, assim como aumento no conteúdo de macrófagos e miofibroblastos no pulmão dos animais silicóticos foram significativamente reduzidos pelo tratamento com o composto SP 600125. Por último, vimos que o aumento nos níveis de fosfo-JNK foi também sensível ao tratamento com o composto. Em conclusão, nossos resultados mostram que o tratamento com o inibidor de JNK SP 600125 foi eficaz em inibir curativamente a resposta fibrótica associada à fase crônica da silicose experimental murina, indicando ser promissora a futura aplicação desta classe farmacológica na condição de doenças inflamatórias de natureza fibrótica como a silicose.