Efeito da vareniclina na prevenção do déficit de memória e aprendizado em um modelo animal de doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Garrão, Natalie Razuck
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Faculdade de Ciências Médicas; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Clínica e Experimental
• Palavras-chave em Português: Alzheimer; Memory; Varenicline; Nicotine; Memória; Vareniclina; Nicotina; Doença de Alzheimer; Memória Fisiologia; Vareniclina Farmacocinética; Vareniclina Uso terapêutico; Nicotina Farmacocinética; Nicotina Uso terapêutico; CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/12571

A etiologia da doença de Alzheimer (DA), uma das doenças degenerativas do sistema nervoso central (SNC) mais comuns em indivíduos idosos, ainda não está completamente elucidada, mas já se sabe que seus sintomas estão relacionados à presença do peptídeo β-amilóide no cérebro e que seus efeitos patogênicos nesta estrutura induzem uma perda neuronal, principalmente nas regiões do hipocampo e do córtex frontal, estruturas fundamentais para as funções cognitivas de memória e aprendizado. Dentre as diversas abordagens terapêuticas que são propostas para pacientes com DA, nenhuma demonstrou-se claramente capaz de prevenir ou curar a doença. Dentre os tratamentos sintomáticos disponíveis temos os fármacos anticolinesterásicos que atuam aumentando a disponibilidade do neurotransmissor acetilcolina nas sinapses, levando a uma melhora do desempenho cognitivo. Também há relatos indicando que o consumo de nicotina, um agonista colinérgico, ao longo vida pode retardar o surgimento da DA. A vareniclina, um fármaco agonista parcial dos receptores colinérgicos (nAChRs) α4β2 e total dos nAChRs α7, é uma droga atualmente utilizada no tratamento da dependência à nicotina. Considerando-se o exposto, a hipótese desse estudo é que a vareniclina pode exercer um efeito neuroprotetor, preservando o desempenho de memória e aprendizado, em um modelo animal de neurodegeneração associado à doença de Alzheimer. Com o objetivo de testar esta hipótese, tratamos camundongos a partir do 76o dia de vida pós-natal (PN) com vareniclina nas doses 0,5 mg/kg/dia (VAR1) ou 2 mg/kg/dia (VAR2), ou ainda com nicotina na dose 5 mg/kg/dia. Em PN90, os animais foram submetidos à cirurgia para implantação de minibombas osmóticas preenchidas ou com peptídeo β-amilóide ou com solução controle (fluxo de 0,11 µl/h durante 28 dias). O tratamento (gavagem) perdurou até o fim dos testes comportamentais em PN128. Os testes utilizados para avaliar os comportamentos associados à memória e aprendizado, locomoção, ansiedade e depressão foram: Esquiva Passiva, Campo Aberto, Reconhecimento de Objetos, Suspensão pela Cauda e Labirinto em Cruz Elevado Modificado. Os cérebros foram coletados após os testes comportamentais para a verificação da presença de depósitos amilóides e de processos inflamatórios. Observamos que os animais que receberam a infusão do peptídeo β-amilóide que não foram tratados (VEH-Aβ) apresentaram deficiências de memória e aprendizado, já os animais que receberam um dos tratamentos (vareniclina ou nicotina) tiveram sua memória preservada. Os comportamentos associados à locomoção, depressão e ansiedade não foram afetados pela infusão do peptídeo β-amilóide. A análise histológica indicou, nos animais do grupo VEH-Aβ, a presença de depósitos de peptídeo Aβ na parede de artérias, caracterizando uma angiopatia amilóide e a presença de infiltrado inflamatório linfocítico perivascular na região do córtex. Verificamos ainda que o grupo VEH-Aβ apresentou características de processos inflamatórios ativados pela intensa marcação e morfologia típica de micróglia ativada. Em conclusão, demonstramos que o tratamento com vareniclina e nicotina é capaz de evitar as deficiências de memória e aprendizado em um modelo experimental de doença de Alzheimer.