Efeito das estatinas sobre a progressão da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Lima, Daniel José Matos de Medeiros
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: Doxorubicin; Cardiotoxicity; Rosuvastatin; Statin; Cardiomyopathy; Doxorrubicina; Estatinas; Cardiotoxicidade; Cardiomiopatia; Rosuvastatina; Doxorrubicina - Toxicidade; Rosuvastatina cálcica - Uso terapêutico; Estatinas (Agentes cardiovasculares) - Efeitos colaterais; Cardiomiopatias - Tratamento farmacológico; Estresse oxidativo; Ratos como animais de laboratório; CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/18103

A cardiotoxicidade induzida por antraciclinas já vem sido documentada há décadas e ainda os mecanismos que levam a esse efeito colateral limitante são incertos. Algumas evidências apontam para um aumento do estresse oxidativo (EO) e ativação de vias apoptóticas, mas como ocorre a progressão dessa condição também pouco se sabe. Além disso, muitas estratégias terapêuticas têm sido estudadas a fim de minimizar ou evitar a toxicidade cardíaca, e uma delas são as estatinas. Nosso estudo teve como objetivo entender a progressão da cardiomiopatia induzida por doxorrubicina (DOX) e testar a rosuvastatina (ROS), uma potente estatina, como terapia adjuvante para minimizar os efeitos cardiotóxicos. Utilizamos 96 ratos sprague-dawley divididos em dois estudos; o primeiro estudo sobre a progressão da cardiomiopatia onde utilizamos uma dose de 1 mg/kg/dia de DOX durante 10 dias e os animais foram divididos em 4 grupos: controle, DOX1, DOX2 e DOX4 (sacrificados 1, 2 e 4 semana após o termino da infusão de doxorrubicina respectivamente). No segundo estudo utilizando a rosuvastatina, onde os animais foram divididos em 4 grupos: Controle, DOX (idem DOX4), ROS (receberam 20 mg/kg/dia durante e após a administração de DOX) e DOX-ROS. Foram realizados experimentos para analisas a função cardíaca (Langendorff), função vascular (banho de órgãos), analise das enzimas antioxidantes, marcadores de estresse oxidativo, microscopia ótica (MO) e eletrônica (ME). Observamos primeiramente alterações ultra estruturais como desorganização dos cardiomiócitos, alterações nucleares, vacuolização citoplasmática e mitocondrial com piora progressiva (observados na microscopia eletrônica), como também uma redução a resposta catecolaminérgica (reatividade vascular) e posteriormente ativação de vias apoptóticas (TUNEL) e perda de função (Langendorff). Ao incluirmos a rosuvastatina em um esquema terapêutico, nossos resultados demonstraram uma redução do estresse oxidativo (marcadores de EO – TBARS e gupos carbonila), deposição de fibras de colágeno no interstício cardíaco (MO), preservação da microcirculação cardíaca (imunohistoquímica) e da resposta a vasodilatadores dependentes do endotélio no leito arterial mesentérico (reatividade vascular). Com esses resultados podemos concluir que a cardiomiopatia induzida por doxorrubicina se dá de forma continua e progressiva, onde primariamente parecem ocorrer alterações morfológicas onde posteriormente modificações funcionais se tornam evidentes. O esquema terapêutico com ROS parece ser promissor, uma vez que preservou a função e estrutura vascular como também reduziu o quadro de estresse oxidativo, podendo possivelmente conferir uma cardioproteção em um regime quimioterápico.