Rosuvastatina como estratégia terapêutica no dano cognitivo decorrente da malária cerebral experimental

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Fernandes, Tamires da Cunha
• Orientador(a): Faria Neto, Hugo Caire de Castro, Reis, Patrícia Alves
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/60728

A malária é uma doença infecciosa parasitária de abrangência mundial. A Malária Cerebral (MC) é a complicação mais grave e letal da infecção desencadeada pelo Plasmodium falciparum. Esse quadro grave, consequente da adesão de hemácias parasitadas e não parasitadas, além de leucócitos, nos capilares cerebrais, leva a inflamação, produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (NOS), além da disfunção da barreira hematoencefálica (BHE), ativação de astrócitos e de microglia, levando ao desenvolvimento de danos celulares irreversíveis, culminando com o dano cognitivo. As estatinas estão se tornando cada vez mais alvos de pesquisas farmacológicas. Apesar de comumente usados para o controle de dislipidemias e doenças cardiovasculares, evidências crescentes têm demonstrado que, devido a ação anti-inflamatória, antioxidante e anti-excitotóxica neuronal esses fármacos poderiam ser capazes de modular a neuroinflamação. O presente estudo esteve focado na avaliação, em particular da rosuvastatina, que já demonstrou efeito anti-inflamatório em quadros de doenças infecciosas sistêmicas e proteção em modelos experimentais de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Avaliamos o efeito da rosuvastatina na reversão do dano cognitivo consequente da MC, focando na neuroinflamação e na sinalização celular associada aos processos mnemônicos. Para isso, camundongos machos C57BL/6 (L. 025/2015) foram previamente inoculados com P. berghei ANKA (PbA). A partir dos primeiros sintomas de MC, foi realizado o tratamento com rosuvastatina (10-20 mg/kg v.o.). Para a análise cognitiva, os animais foram tratados em conjunto com o antimalárico cloroquina (25 mg/kg v.o.) do sexto ao décimo segundo dia pós infecção. O tratamento com rosuvastatina não reduziu a carga parasitária, o desenvolvimento de malária grave e a mortalidade dos animais, porém reverteu o desenvolvimento de dano cognitivo nos animais infectados tratados com 10 mg/kg em conjunto com a cloroquina. Ainda foram avaliados aspectos condizentes com a neuroinflamação e neurodegeneração. O tratamento com rosuvastatina foi capaz de reverter significativamente níveis séricos e teciduais de IFN-γ e de TNF-α frente à infecção, além de diminuir os níveis de MPO, subprodutos da nitrosilação de proteínas e peroxidação lipídica (3-nitrotirosina e 4-hidroxinonenal, respectivamente). O tratamento com rosuvastatina preveniu a disfunção da BHE, verificado pelo extravasamento do corante Azul de Evans, bem como os perfis de microgliose, através da expressão de Iba 1, e astrogliose, através da marcação de GFAP e S100β. Verificamos que a infecção com PbA promoveu um desbalanço das funções sinápticas a partir de uma alta expressão de PSD-95 e sinaptofisina, proteínas pós e pré-sinápticas, que foi revertido por rosuvastatina, bem como a alta fosforilação de Erk 1/2. Assim, nota-se que rosuvastatina desempenhou papel neuroprotetor e anti-inflamatório frente à MC, prevenindo as sequelas cognitivas a partir da prevenção do surgimento do dano tecidual, oferecendo sustentação para estratégias terapêuticas frente à disfunção neurocognitiva