Papel da Fexaramina e da metformina, agonista ou antagonista do FXR intestinal, no eixo entero-hepático em modelo experimental

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Petito-da-Silva, Tamiris Ingrid
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; Brasil; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biologia Humana e Experimental
• Palavras-chave em Português: Microbiota Intestinal - Efeitos dos fármacos; FXR; Permeabilidade Intestinal; Esteatose Hepática; Fígado gorduroso - Tratamento farmacológico; Metformina - Antagonistas e inibidores; Gut Microbiota; Intestinal Permeability; Hepatic Steatosis; CIENCIAS BIOLOGICAS
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/22753

Alterações na microbiota intestinal e nos ácidos biliares modulam o receptor X farnesóide intestinal (FXR) e induzem inflamação e hiperpermeabilidade intestinal. A Metformina ou Fexaramina atuam via FXR intestinal, inibindo ou ativando, respectivamente, na microbiota intestinal, permeabilidade intestinal e a esteatose hepática através do eixo entero-hepático. Camundongos machos com 3 meses-de-idade foram divididos aleatoriamente em 2 grupos (n=30, cada) e receberam dietas controle (C) e high fat (HF, 50% da energia lipídica total) por 12 semanas. Após, foram subdivididos para administração por gavagem orogástrica de Metformina (MET- 300mg/kg) ou Fexaramina (FEX-5mg/kg): C, C+MET, C+FEX, HF, HF+MET, HF+FEX (n=10, cada grupo) por 3 semanas. Foram avaliados a massa corporal (MC), metabolismo da glicose, RT-qPCR 16s rRNA das fezes do ceco, íleo (morfometria, estereologia, e RT-qPCR das vias dos ácidos biliares, junções ocludentes, citocinas inflamatórias), fígado (estereologia, RT-qPCR da via dos ácidos biliares, lipogênese, beta-oxidação e citocinas inflamatórias). A dieta HF vs. C aumentou a MC, área sob a curva (ASC) e HOMA-IR, reduziu QUICKI e a razão vilosidades/cripta. Aumentou a razão Firmicutes/Bacteroidetes, diminuiu a expressão gênica Fxr-Tgr5, Cldn-Ocldn-Zo1 e aumentou a expressão de Tlr4-Il6-Il1beta no íleo. Na expressão gênica hepática apresentou aumento de Srebp1c-Ppargama-Fas, Tlr4-Il6-Tnfalfa e diminuição de Pparalpha e de Fxr-Shp, desencadeando aumento de ALT, e da densidade (Vv) de esteatose hepática. O grupo HF+MET vs. HF reduziu a MC, ASC, HOMA-IR, triacilglicerol (TAG) plasmático, aumentou o QUICKI e adiponectina plasmática, espessura do epitélio e a largura do vilo. Reduziu a razão Firmicutes/Bacteroidetes. No íleo reduziu o Fxr, aumentou o Glp1r, Ocldn-Cldn-Zo1, IL10 e reduziu Tlr4-Il6-Il1beta. No fígado aumentou o Fxr, Fgfr4, Pparalpha, reduziu Srebp1c-Ppargama-Fas e Tlr4-Il6-Tnfalfa, diminuindo assim, o Vv de esteatose hepática. O grupo HF+FEX vs. HF apresentou resultados similares ao HF+MET vs. HF, porém não apresentou alteração na ASC, HOMA-IR, QUICKI, adipocinas, razão vilo/cripta, espessura do epitélio e expressão gênica de Il10 no íleo. Em relação a via dos ácidos biliares também houve diferenças, em que houve um aumento no íleo do Fxr-Fgf15, Tgr5, e no fígado, similar ao grupo HF+MET, houve um aumento do Fxr, porém a Fexaramina também induziu o aumento do Shp e a redução do Cyp7a1. A Metformina e Fexaramina atenuaram os efeitos deletérios da dieta HF, como a alteração na microbiota e permeabilidade intestinal, morfologia do íleo e a esteatose hepática, devido ao papel central do FXR intestinal na composição dos ácidos biliares. No entanto, a Metformina mostrou alguns benefícios além daqueles encontrados pela Fexaramina. Contudo o FXR intestinal demonstrou ser um alvo de tratamento para doenças metabólicas eficiente.