Polimorfismos genéticos como determinantes de resistência à etionamida em Mycobacterium tuberculosis

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Ferreira, Nicole Victor
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade do Estado do Rio de Janeiro; Centro Biomédico::Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes; BR; UERJ; Programa de Pós-Graduação em Biociências
• Palavras-chave em Português: Mycobacterium tuberculosis; Ethionamide; ethA; ethR; Resistance; Transcriptional regulation; Etionamida; Resistência; Regulação transcricional; Polimorfismo (Genética); Elementos Reguladores de Transcrição; CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::GENETICA::GENETICA MOLECULAR E DE MICROORGANISMOS
• Link de acesso: http://www.bdtd.uerj.br/handle/1/16226

Em Mycobacterium tuberculosis, o gene ethA codifica a enzima EthA, responsável pela ativação do fármaco antimicobacteriano etionamida (ETA). Adjacente à ethA, ethR codifica um repressor transcricional cuja superexpressão inibe a transcrição de ethA, resultando em hiperresistência a ETA. Mutações em ethA estão associadas à resistência a ETA; porém, há isolados clínicos resistentes que não apresentam mutações neste gene. O papel de EthR na transcrição de ethA e a identificação de um isolado resistente à ETA com ethA selvagem mas com mutação em ethR sugerem que mutações em ethR podem estar associadas à resistência à ETA. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar se mutações encontradas em ethR podem representar determinantes de resistência à ETA, e avaliar se mutações em regiões associadas à resistência à ETA podem complementar resultados laboratoriais de testes de sensibilidade a esta droga. Para a realização deste estudo, 69 isolados clínicos de M. tuberculosis, provenientes de 45 pacientes que receberam ETA durante seu tratamento, foram reativados da coleção de culturas do Laboratório de Referência Nacional em Tuberculose, da Fundação Oswaldo Cruz. Seus perfis de resistência à ETA e isoniazida foram determinados, e seu DNA genômico foi extraído. O sequenciamento de três regiões implicadas em resistência à ETA (ethA-ethR, promotor de inhA, e mshA) foi então realizado, com o intuito de se identificar mutações que possam vir a ser associadas aos perfis de resistência das cepas estudadas. Foi então possível a identificação de dezessete mutações nestes locis, dentre os quais doze estariam possivelmente relacionados a resistência a ETA, sendo três delas já descritas na literatura. A detecção rápida da resistência a antimicrobianos é um fator crítico para o início do tratamento correto e, consequentemente, para a cura e controle da transmissão da tuberculose. A longo prazo, os resultados deste estudo podem levar à identificação de marcadores moleculares associados à resistência à ETA, que podem vir a ser utilizados para determinar perfis de resistência com maior rapidez, auxiliando no controle da tuberculose.