Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Vianna, Jéssica de Fátima |
| Orientador(a): |
Fulco, Umberto Laino |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
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| Programa de Pós-Graduação: |
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOQUÍMICA
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufrn.br/handle/123456789/45476
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Resumo: |
A tuberculose é um problema de saúde mundial provocado pelo Mycobacterium tuberculosis e agravado pelos mecanismos de resistência que essa bactéria desenvolve contra os fármacos utilizados no tratamento. Assim, torna-se crucial o desenvolvimento de fármacos capazes de eliminar as cepas multirresistentes, caracterizadas por aquelas que possuem resistência aos fármacos mais importantes: rifampicina e isoniazida. Desse modo, este trabalho tem o objetivo de realizar um estudo estrutural e energético das interações dos ligantes kanglemicina e rifampicina em complexo com a RNA Polimerase; e de BDM72201, BDM72719, BDM76060 e BDM76150 com repressor transcricional EthR2, como forma de potencializar a atuação da etionamida. Utilizando dados cristalográficos desses sistemas, foram realizados cálculos das interações de cada ligante com seus respectivos receptores dentro da abordagem da teoria do funcional da densidade, e a energia de ligação de cada molécula com os aminoácidos constituintes do sítio de ligação pôde ser obtida empregando o método de fracionamento molecular com capas conjugadas. Desse modo, os resultados demonstraram que a kanglemicina é capaz de se ligar à RNA polimerase da mesma forma da rifampicina, possuindo energia total de -63,61 Kcal/mol e -65,68 Kcal/mol, respectivamente, além de compartilharem 79 resíduos no sítio de ligação. Na presença da mutação S447L, frequentemente associada à resistência à rifampicina, a kanglemicina continua mantendo a forte interação com seu alvo, gerando uma energia global de -64,00 Kcal/mol. Os componentes BDM72201, BDM72719, BDM76060 e BDM76150 compartilham 68 resíduos do mesmo sítio de ligação. BDM72201 e BDM72719 se fixam de forma mais fraca ao sítio, apresentando energias de -19,56 Kcal/mol e - 21,56 Kcal/mol, respectivamente; enquanto que BDM76060 (-65,88 Kcal/mol) e BDM76150 (-66,13 Kcal/mol) produzem ligações mais fortes e possuem maior potencial para atuarem como inibidores de EthR2. Portanto, ficou evidenciado que a kanglemicina possui grande potencial para ser inserida na prática clínica como um substituinte da rifampicina e o ligante BDM76150 como potencializador da etionamida. |
