Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Hartmann, Bruno
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| Orientador(a): |
Eger, Iriane
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| Banca de defesa: |
Pereira, Airton Vicente
,
Dias, Greyce Brisa Malaquias
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| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Estadual de Ponta Grossa
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas
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| Departamento: |
Setor de Ciências Biológicas e da Saúde
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Área do conhecimento CNPq: |
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| Link de acesso: |
http://tede2.uepg.br/jspui/handle/prefix/3503
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Resumo: |
A doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta cerca de 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Atualmente, o único fármaco disponível para o tratamento no Brasil é o benzonidazol (BZ), que apresenta várias limitações e efeitos adversos. A conhecida atividade tripanocida in vitro das diaminas, seu suposto mecanismo de ação sobre a biossíntese de poliaminas e a facilidade de sua síntese química incentivam a investigação de sua eficácia in vivo. O objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da etanodiamina GIB24 sintética contra T. cruzi (cepa Y). Inicialmente, foi avaliado o efeito in vitro contra formas amastigotas intracelulares de T. cruzi, cujo valor de CI50 foi menor que 0,5 μM, sendo 20 vezes mais potente que o BZ (CI50= 11,4 μM). GIB24 não foi citotóxico para células Vero E6, nas concentrações ativas, sendo pelo menos 180 vezes mais tóxico para o parasito do que para a célula hospedeira (IS>180). Para determinar a dose ideal de GIB24 (in vivo I), camundongos BALB/c fêmeas foram infectados i.p. com 104 tripomastigotas sanguíneos de T. cruzi e a partir do 5º dpi, os 5 diferentes grupos experimentais foram tratados uma vez ao dia pela via oral (gavagem) durante 5 dias consecutivos com: GIB24 100, 50 e 20 mg/kg/dia, benzonidazol 100 mg/kg/dia e veículo (DMSO 5%). Com base na redução da parasitemia, a dose de 50 mg/kg foi selecionada para os ensaios subsequentes. Para avaliar a eficácia tripanocida de GIB24 (in vivo II), três grupos de camundongos BALB/c machos infectados, foram tratados por gavagem com GIB24 50 mg/kg/dia, BZ 50 mg/kg/dia ou veículo, por um período de até 11 dias consecutivos com tratamento iniciado no 5º dpi. A atividade de GIB24 também foi avaliada, nas mesmas condições, em um grupo de camundongos Swiss fêmeas. A toxicidade in vivo também foi avaliada com os mesmos esquemas de tratamento, em animais não infectados, através da análise de alterações comportamentais, massa ponderal e marcadores séricos (ALT, CK e ureia). Um grupo de animais não manipulados (Naive) foi utilizado como controle. Nossos resultados mostraram que GIB24 a 50 mg/kg não suprimiu a parasitemia nem preveniu a mortalidade tanto em camundongos machos quanto fêmeas, ao contrário do observado no ensaio in vivo I. A administração de GIB24 por períodos superiores a 5 dias causou apatia, perda de peso, mortalidade e aumento dos níveis séricos de ALT. A toxicidade observada in vivo corrobora parcialmente com os resultados preditivos in silico, com GIB24 inserida na classe IV (não letal, mas potencialmente nociva) e DL50 de 700 mg/Kg. Portanto, os ensaios in vitro demonstraram que GIB24 foi mais potente que o BZ. Porém, nas condições experimentais avaliadas, não apresentou atividade tripanocida in vivo e foi tóxica em tratamento superior a 5 dias. |
