Estudo in silico, síntese e avaliação in vitro de novos derivados acridínicos com possível ação antitumoral

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2019
Autor(a) principal: Moura, Willian Charles da Silva
Orientador(a): Não Informado pela instituição
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Universidade Estadual da Paraíba
Pró-Reitoria de Pós-Graduação e Pesquisa - PRPGP
Brasil
UEPB
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas - PPGCF
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: http://tede.bc.uepb.edu.br/jspui/handle/tede/3857
Resumo: Na busca de novos quimioterápicas, a síntese de compostos contendo grupos aromáticos e regiões planares, como derivados de acridina, é uma alternativa simples e econômica e por isto, essas moléculas estão sendo amplamente estudados como possíveis quimioterápicos. O objetivo deste trabalho foi sintetizar novos derivados acridínicos, elucidar suas estruturas e avaliar o potencial antitumoral in silico e in vitro. A síntese dos compostos ocorreu de forma linear sendo sintetizado inicialmente os intermediários carbotioamídicos, seguidos de uma reação de acoplamento com a 9-cloroacridina para obtenção dos compostos finais. As estruturas moleculares foram submetidas a técnicas de minimização molecular (MM2) e analisados por docking molecular para verificar, inicialmente, a interação com a TopoIIα/DNA (5GWK) e B DNA (1BNA), sendo posteriormente realizado o ancoramento com mais duas enzimas, Bcl-2 (4AQ3) e BSA (4OR0). Foram realizados testes in vitro para avaliar a interação com ctDNA e BSA, e atividade antiproliferativa frente as linhagens celulares MCF-7 (câncer de mama), HL 60 (leucemia promielocítica aguda) e HCT 116 (câncer de cólon). Também foram feitos estudos de predição de alvos e estudos farmacocinéticos através do servidor SwissADME. Foram realizadas sínteses com variação das condições reacionais para verificação da obtenção de produto diferente do obtido e para otimização da rota sintética, sendo adotado um planejamento fatorial 23 com repetição no melhor resultado obtendo 09 experimentos, o qual se conseguiu melhor rendimento através do experimento com solvente Propanol, com temperatura de 0 ºC e ausência de catalisador. Os estudos de ADME demonstraram que o ACW-01B apresentou alta absorção gastrointestinal. Em relação ao docking molecular o composto ACW-02B foi o que apresentou melhor interação para as enzimas testadas, exceto para a Bcl-2, enzima presente no câncer de mama, a qual o ACW-01B foi o que apresentou maior interação (-7,27 kcal mol^-1). Nos estudos in silico de interação com DNA o ACW-02B apresentou melhor resultado de interação (1,17 x 10^6), contudo o mesmo composto apresentou hipercromicidade indicando que a interação não ocorre por intercalação. Já nos testes in silico de interação com a BSA, o ACW-01B foi o composto que apresentou melhores resultados com Ksv de 8,4 x 10^4, além de apresentar 61% de efeito hipocrômico. Nos testes de atividade antiproliferativa o ACW-01B foi o composto mais ativo, exceto para a linhagem MCF-7 a qual não foi possível realizar a leitura devido a coloração avermelhada intensa do composto citado, e desta forma, foram obtidos 2 derivados triazolidínicos acridínicos os quais foram submetidos ao docking molecular onde os compostos apresentaram interações consideráveis com destaque para o ACW-01B frente a enzima Bcl-2, o qual se destacou em relação ao ACW-02B, corroborando com os testes in vitro com linhagens para tumor sólido como o observado no teste com HCT 116 (câncer de cólon).