Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2022 |
| Autor(a) principal: |
HOLANDA, Vanderlan Nogueira |
| Orientador(a): |
LIMA, Vera Lúcia de Menezes |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso embargado |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Pernambuco
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| Programa de Pós-Graduação: |
Programa de Pos Graduacao em Bioquimica e Fisiologia
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Brasil
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/49623
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Resumo: |
Moléculas orgânicas formadas pela união de dois ou mais grupos farmacofóricos têm sido alvo de estudo para o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas e nesse contexto, os derivados do triazol, ftalimida e naftoquinona têm ganhado destaque. Dessa forma, a presente tese de doutorado teve por objetivo investigar o potencial leishmanicida de sete derivados triazólicos ligados a ftalimida ou naftoquinona obtidos por click chemistry, sobre as formas evolutivas de Leishmania amazonensis e Leishmania braziliensis. Para isso, foi avaliado o perfil farmacológico, citotoxicidade e potencial leishmanicida. Os compostos foram ranqueados quanto a seletividade, a partir dos dados obtidos na citotoxicidade e atividade leishmanicida. Nesse sentido, duas moléculas foram escolhidas como compostos líderes e tiveram o mecanismo de ação investigado através da análise da fisiologia mitocondrial e dos compartimentos ácidos em promastigotas de Leishmania. Também foi investigado o potencial inibitório dos compostos líderes sobre as enzimas esterol 14 alfa-demetilase e tripanotiona redutase, alvos moleculares comumente associados a ação de drogas. O ensaio de citotoxidade sobre macrófagos e fibroblastos demonstrou que os compostos contendo naftoquinona (FT6 e FT7) foram mais tóxicos, com valores de CC50 que variaram de 20.8 a 314.2 μM, enquanto os derivados com a ftalimida foram os menos tóxicos (CC50 > 2000 μM). Os compostos FT1 e FT2 não apresentaram atividade hemolítica e foram efetivos na redução do índice de sobrevivência de amastigotas axênicas e intracelulares, apresentado IC50 média de 50 μM. O tratamento FT1 e FT2 resultou em alterações drásticas na ultraestrutura de promastigotas como o enrugamento da membrana plasmática, diminuição e inchaço do corpo celular. Também foi observado alteração do potencial de membrana mitocondrial, aumento das espécies reativas de oxigênio e dos compartimentos ácidos. Em conjunto, estes resultados apontam as moléculas FT1 e FT2 como potentes agentes leishmanicidas promissores para uso, de forma isolada ou combinada no tratamento da leishmaniose. |
