COPAIFERA RETICULATA E SEU COMPOSTO MAJORITARIO Β-CARIOFILENO: EFEITO ANTIPROLIFERATIVO IN VITRO SOBRE LEISHMANIA INFANTUM, TOXICIDADE E MODELAGEM COMPUTACIONAL

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: JUNIOR, VALDIR FERREIRA DE PAULA
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual do Ceará
• Palavras-chave em Português: Veterinária
• Link de acesso: https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=82921

<div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">RESUMO</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">A Leishmaniose Visceral (LV) é uma doença de impacto social causada pelo</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">protozoário Leishmania infantum ou L. donovani. O tratamento da doença consiste no</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">uso de drogas altamente tóxicas com efeitos colaterais graves. Copaifera reticulata e</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">seu composto majoritário &#946;-cariofileno destacam-se como promissores na luta contra</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">algumas doenças. Entre as enzimas envolvidas na defesa do parasita intracelular,</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">triparedoxina-I (TXN-I) é um alvo valioso para o planejamento de novas drogas. O</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">objetivo deste estudo foi avaliar a ação do óleo resina de C. reticulata e &#946;-cariofileno</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">sobre promastigotas e amastigotas axênicas de L. infantum determinando a</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">concentração inibitória sobre 50% dos protozoários (IC50), assim como avaliar a</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">toxicidade aguda em camundongos explorando de forma computacional o mecanismo</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">de ação do &#946;-cariofileno. Adicionalmente, foi realizada análise in silico utilizando a</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">proteína triparedoxina-I de L. infantum (LiTXN-I) para melhor caracterizar o mecanismo</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">de ação do &#946;-cariofileno, além de sua toxicidade, farmacoinformática, caracterização do</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">LiTXN-I como preditor da estrutura proteica (PSP), validação do modelo 3D e docking</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">molecular. A CI50 do óleo resina de C. reticulata foi de 5,9 &#956;g/mL sobre promastigotas e</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">de 2,19 &#956;g/mL sobre amastigotas axênicas, enquanto &#946;-cariofileno obteve CI50 de 2,2</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">&#956;g/mL sobre promastigotas e de 2,18 &#956;g/mL sobre amastigotas axênicas. Estudos de</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">toxicidade in vivo demonstraram que a DL50 foi de 5g, semelhante ao observado in</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">silico. Este composto está em conformidade com a regra de Lipinski e foi sugerido como</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">forte candidato para uso no tratamento de LV. Os resultados da absorção,</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">metabolização, distribuição e excreção (ADME) do &#946;-cariofileno demonstraram</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">propriedades aceitáveis na farmacocinetica. A caracterização da TXN-I indicou que está</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">envolvida em duas reações de LiTXN-I (KEGG 1.8.1.8 e KEGG - R03914) e na</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">interação com 10 proteínas essenciais das reações enzimáticas do parasito. Na</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">modelagem molecular do LiTXN-I, o modelo utilizado foi L. major (LmTXN-I) (PDB: 3s9f)</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">devido a maior cobertura no alinhamento. O acoplamento molecular do &#946;-cariofileno</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">com LiTXN-I alcançou a energia de &#916;G: -6,44 kcal/mol-1 e as constantes de inibição Ki</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">de 19,17 &#956;M. Foi observado que as energias exercidas no complexo droga/proteína</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">foram interações favoráveis do tipo hidrofóbico e de van der Waals, com 5 resíduos</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">9</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">correspondentes. O óleo resina de Copaiba e &#946;-cariofileno alcançaram desempenho in</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">vitro satisfatório sobre L. infantum e um perfil tóxico seguro. Na modelagem</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">computacional, &#946;-cariofileno mostrou ser um forte candidato a fármaco contra L.</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">infantum evidenciando uma atração seletiva pela enzima LiTXN-I.</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">Palavras-chave: Promastigota. Amastigota axênica. Modelagem computacional.</span></font></div><div style=""><font face="Arial, Verdana"><span style="font-size: 13.3333px;">Fármacoinformatica</span></font></div>