Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2024 |
| Autor(a) principal: |
ROBERTO, CAIO HENRIQUE ALEXANDRE |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Universidade Estadual do Ceará
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Link de acesso: |
https://siduece.uece.br/siduece/trabalhoAcademicoPublico.jsf?id=115474
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Resumo: |
A leishmaniose é uma doença negligenciada encontrada em regiões tropicais e subtropicais, causada por protozoários parasitas intracelulares obrigatórios do gênero Leishmania ssp. que pode infectar humanos e animais. Embora existam tratamentos disponíveis, eles são muitas vezes limitados por sua alta toxicidade e pela crescente resistência dos parasitas. Nesse contexto, na busca por novos medicamentos para o tratamento da leishmaniose, surgem os compostos naturais como alternativas terapêuticas, como o carvacrol e as cumarinas, que são considerados agentes terapêuticos valiosos, pois são intermediários para sínteses orgânicas associados a outros farmacóforos, como triazóis, cumarinas, grupos alquil para melhorar as propriedades farmacológicas. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial de compostos híbridos de cumarinas e carvacrol associados a farmacóforos triazólicos, analisando a influência da cadeia de carbono alifática e suas interações com a enzima N-miristoiltransferase (NMT) de Leishmania spp. usando métodos in silico. Os testes computacionais in silico (docking, dinâmica molecular, MM/GBSA e toxicidade) observou-se que o ligante Tc1 apresentou maior afinidade com a proteína NMT, estabelecendo interações com resíduos na mesma região do inibidor cristalizado, apresentou melhor afinidade em comparação com os precursores cumarina e carvacrol separados. As simulações de dinâmica molecular permitiram analisar a estabilidade e a energia de ligação livre (∆GLigação) do complexo Tc1-NMT ao durante 200 ns. Os resultados de RMSD indicaram que o sistema permaneceu estável, com ∆GLigação de -33,80 kcal/mol. Além disso, os resultados do RMSF revelaram pouca variação nos resíduos de aminoácidos relevantes do sítio ativo do NMT, demonstrando a estabilidade das interações ao longo da simulação. A análise das frequências das ligações de hidrogênio ao longo do tempo também confirmou a estabilidade das ligações. Esses cálculos fornecem informações sobre um possível mecanismo de inibição do ligante Tc1 derivado de compostos naturais em relação à enzima transferase NMT, que desempenha um papel vital no ciclo de vida do protozoário. Além disso, os testes de toxicologia preditiva indicaram que os híbridos cumarina-carvacrol Tc1-Tc2 apresentaram toxicidade moderada em níveis agudos para peixes, Daphnia magna e Green algae. Enquanto em ratos, os híbridos apresentaram baixo perfil de toxicidade, principalmente por via oral, comumente utilizada em ensaios pré-clínicos. O desenvolvimento desses novos fármacos utilizando metodologias in silico permite otimização de processos, redução de custo, similaridade e especificidade a sistemas biológicos. |
