[en] SYNTHESIS AND MOLECULAR DOCKING OF 1,2,3-TRIAZOLES FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: JOYCE FERREIRA PESSANHA DA S ROCHA
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: MAXWELL
• Palavras-chave em Português: [pt] FIBROSE CISTICA; [pt] ANCORAGEM MOLECULAR; [pt] ENAMINONA; [pt] CICLO ADICAO 1 3-DIPOLAR; [pt] IVACAFTOR; [pt] 123-TRIAZOIS; [pt] CFTR; [en] CYSTIC FIBROSIS; [en] MOLECULAR DOCKING; [en] ENAMINONE; [en] 1 3-DIPOLAR ADDITION CYCLE; [en] IVACAFTOR; [en] 123-TRIAZOLES; [en] CFTR
• Link de acesso: https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=53790&idi=1; https://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/colecao.php?strSecao=resultado&nrSeq=53790&idi=2; http://doi.org/10.17771/PUCRio.acad.53790

[pt] Por ser uma doença genética, resultado de uma mutação em um gene específico, que gera proteínas (CFTR) defeituosas, a Fibrose Cística é uma patologia difícil de ser tratada. Os custos para os tratamentos atualmente disponíveis são altos, sem os quais, porém, a gravidade da doença tende a crescer ainda mais. Por esse motivo, novos tratamentos farmacológicos vêm surgindo, como o Trikafta (marca registrada), uma combinação tripla de fármacos com ação sinérgica (elexacaftor, ivacaftor e tezacaftor). Porém, esse medicamento ainda não é disponível no Brasil e o acesso aos tratamentos, em geral, são onerosos. Sendo assim, este trabalho visa a síntese de compostos 1,2,3-triazóis, com possível atividade biológica frente a proteína CFTR, sugerida por ancoragem molecular. Este trabalho também visa selecionar as melhores moléculas quanto aos perfis farmacocinéticos e toxicológicos, avaliados por ferramentas computacionais como swissADME e VirtualToxLab, respectivamente. Dessa forma, a estratégia sintética para a obtenção dos compostos consiste em duas etapas sintéticas. A primeira, envolve a síntese da enaminona – (E)-3-(dimetilamino)acrilaldeido (3a-d) – por organocatálise, a partir de L-prolina e DMA-DMF (1,1-dimetoxi-N,N-dimetillmetanamina) (1). A segunda etapa inclui a reação de cicloadição 1,3-dipolar onpot entre as azidas (5a-h) e as enaminonas previamente obtidas. Assim, foi possível obter 1,2,3-triazóis 1,4-substituídos (6a-k), com rendimentos de 5 a 96 por cento. Dentre eles, a molécula 6k, N-(2-(1-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil)fenil)acetamida), destacou-se quanto aos perfis toxicológicos e também pelos resultados observados nos estudos de ancoragem molecular. Os espectros de RMN de 1H e 13C RMN confirmaram a obtenção das estruturas.