Impacto da formação e da função dos corpúsculos lipídicos na resposta imune na infecção experimental por mycobacterium bovis BCG

• Ano de defesa: 2008
• Autor(a) principal: Cardoso, Rafael Marques
• Orientador(a): Bozza, Patricia Torres
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/36070

Corpúsculos lipídicos são organelas citoplasmáticas que aumentam em tamanho e número em leucócitos envolvidos em grande variedade de processos inflamatórios, infecciosos e neoplásicos in vivo e in vitro, incluindo infecções micobacterianas. Sua morfologia, constituição proteica e lipídica e capacidade de interagir com outras organelas pode variar de acordo com o tipo de célula e com as vias específicas de biogênese estimuladas. Estas estruturas contém uma série de proteínas, incluindo pequenas GTPases, proteínas da família Rab e quinases indicando possível participação destas organelas na sinalização intracelular, na comunicação intercelular e no metabolismo lipídico. Os corpúsculos lipídicos também compartimentalizam enzimas e moléculas envolvidas na produção de eicosanóides, além de funcionarem como regiões de armazenamento de citocinas em leucócitos inflamatórios, sugerindo sua participação como plataformas intracelulares induzíveis e altamente reguladas para a produção e/ou secreção de mediadores lipídicos e citocinas em resposta a condições inflamatórias, incluindo infecções por patógenos intracelulares. Dados recentes do nosso grupo indicam a participação importante destas organelas na síntese de prostaglandina E2 (PGE2), um conhecido desativador de resposta citotóxica contra patógenos intracelulares, viabilizando a sobrevivência micobacteriana pela modulação negativa da atividade de macrófagos A infecção por micobactérias patogênicas induz a formação de corpúsculos lipídicos em macrófagos de forma dependente de dose e tempo, além de induzirem processo de apoptose em neutrófilos no sítio da infecção. Células apoptóticas, por sua vez, têm mostrado papel na modulação da resposta imune contra patógenos intracelulares. Neste estudo, investigamos a participação e função de corpúsculos lipídicos de macrófagos em modelo murino de tuberculose e sua relação com a sobrevivência e/ou multiplicação micobacterianas. Para esse propósito, macrófagos peritoneais de camundongos C57BL/6 foram infectados in vitro com Mycobacterium bovis BCG na presença ou ausência de neutrófilos apoptóticos e tratados com ácido acetilsalicílico (AAS, 5 \03BCM), NS-398 (1 \03BCM) (inibidores de ciclooxigenases) ou C75 (5 \03BCg/mL) (inibidor de ácido graxo sintase). O número de corpúsculos lipídicos e a produção de PGE2 foram analisados 24 h após a infecção, assim como o perfil de produção de citocinas e a sobrevivência e/ou multiplicação micobacterianas Foi observado que a infecção por BCG e neutrófilos apoptóticos induziram aumento significativo no número de corpúsculos lipídicos e síntese de PGE2 por macrófagos. De forma interessante, ASA, NS-398 e C75 modularam negativamente a formação de corpúsculos lipídicos e a formação PGE2 induzida pelo BCG. Além disso, estes tratamentos aumentaram os níveis de TNF-\03B1 e reduziram a produção de IL-10, mostrando ainda redução na sobrevivência e/ou multiplicação micobacterianas avaliadas pela contagem de unidades formadoras de colônias. Como conclusão, corpúsculos lipídicos induzidos por BCG em macrófagos funcionam como plataformas de sinalizações intracelulares de produção de mediadores inflamatórios. Eles estão envolvidos na capacidade de leucócitos ativados em gerar um aumento dos níveis de PGE2 durante a infecção experimental por BCG, estando implicada na replicação e sobrevivência micobacteriana. Estes resultados incluem os corpúsculos lipídicos como alvos para futuras intervenções terapêuticas no sentido de influenciar o balanço das interações entre patógeno e hospedeiro.