Ativação de células progenitoras epiteliais tímicas após castração

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Oliveira, Ailin Lepletier de
• Orientador(a): Savino, Wilson
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/13697

A involução do timo associada ao envelhecimento é acompanhada por redução do desenvolvimento e exportação de células T para a periferia do sistema imune, o que afeta a competência imunológica. A relação causal entre hormônios sexuais e atrofia tímica senil já está bem estabelecida. Embora a depleção de hormônios sexuais tenha sido demonstrada em regenerar o timo, restabelecendo o compartimento linfóide e promovendo a recuperação de células T, pouco é conhecido sobre os fatores desencadeadores desse processo e as alterações promovidas no microambiente tímico. O presente estudo demonstra que embora a castração afete globalmente as diferentes subpopulações de células epiteliais tímicas (TEC) e linfóides, o processo regenerativo do timo em camundongos envelhecidos é iniciado especificamente a partir da diferenciação de TEC corticais expressando baixos níveis de MHCII (cTEC lo). Observamos que a depleção de hormônios sexuais em camundongos envelhecidos (9 - 11 meses) resulta em redução de células cTEC lo seguida do aumento de cTEC hi e TEC medulares, tanto com baixa quanto alta expressão de MHCII (mTEC lo e mTEC hi, respectivamente) Ainda, observamos a recuperação do compartimento epitelial ocorre simultaneamente ao aumento da expressão dos fatores de diferenciação e ativação de TEC, FoxN1, Wnt4 e DLL4, além de aumento dos receptores de activina acvr1a, acvr2a e acvr2b em cTEC lo no dia 4 pós castração, ao mesmo tempo em que a biodisponibilidade de activina no está aumentada no timo desses animais. A adição de activina em sistema de cultura celular primária 3D gerou aumento da diferenciação de mTEC a partir de cTEC lo obtidas do timo senil, enquanto ensaios in vitro e in vivo demonstraram que, por outro lado, a inibição da sinalização de activina no timo jovem gera um perfil de TEC semelhante ao de animais envelhecidos. Através do transplante de cultura de timo fetal (FTOC) na capsula renal de camundongos atímicos demonstramos que a produção de activina pelo microambiente tímico é necessária pra o desenvolvimento de células T CD4-CD8-, CD4+ e CD8+. Por ultimo, através do tratamento de animais envelhecidos castrados com folistatina, antagonista fisiológico de activina, demonstramos que o aumento da sinalização de activina pós castração é essencial para recuperação das diferentes subpopulações de TEC e de timócitos CD4-CD8- e CD4+, além de restabelecer a expressão de DLL4 no compartimento cortical de TEC Juntos, esses dados apontam activina vii como um hormônio essencial para o restabelecimento da atrofia tímica senil tanto diretamente por induzir o restabelecimento do compartimento epitelial, como indiretamente por restabelecer a sinalização de DLL4-Notch, necessária para o desenvolvimento das diferentes populações de timócitos a partir de progenitores hematopoiéticos