Genética da leishmaniose cutânea em humanos: identificação

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Oliveira, Pablo Rafael Silveira
• Orientador(a): Carvalho, Lain Carlos Pontes de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
• Link de acesso: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/9952

A leishmaniose cutânea (LC) é a forma clínica mais comum do complexo de doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania. Interessantemente, alguns indivíduos infectados com espécies dermotrópicas do parasito não desenvolvem a LC, enquanto outros desenvolvem lesões crônicas. Os mecanismos envolvidos nesta variação permanecem amplamente desconhecidos, embora fatores genéticos do hospedeiro podem influenciar o risco de desenvolver a doença. No primeiro estudo apresentado nesta tese, foi mostrado que a sinalização IL-2/IL-2R desempenha um papel crucial na resposta imune contra espécies dermotrópicas de Leishmania. Os transcritos de vários genes da via de sinalização IL-2 são mais abundantes em úlceras cutâneas causadas por Leishmania braziliensis do que em amostras de pele normal de dadores não infectados. Um estudo de associação em famílias brasileiras (209 famílias nucleares) identificou dois polimorfismos no gene IL2RA associados à LC causada por L. braziliensis [rs10905669 (p = 3x10-4) e rs706778 (p = 3x10-4)]. Estes resultados foram replicados em uma segunda amostra brasileira (80 famílias nucleares) [rs10905669 (p = 0.08) e rs706778 (p = 0.04)] e em iranianos infectados com Leishmania tropica (coorte do tipo caso-controle composta por 236 indivíduos) [rs10905669 (p = 0.03) e rs706778 (p = 0.04)]. Uma metanálise dos três estudos confirmou que os alelos rs10905669 T (pcombinado = 6x10-7) e rs706778 T (pcombinado = 2x10-9) são fortemente associados a uma maior predisposição à LC. O alelo T do SNP rs706778 também foi associado a uma menor produção de IFN- por células mononucleares após a estimulação com extrato de Leishmania e com uma redução na ativação de células T regulatórias (Treg) FoxP3+ in vitro. Em conjunto, os dados apresentados no estudo 1 suportam a hipótese de que a via de sinalização IL-2 é implicada no desenvolvimento da LC, com possíveis consequências no controle da replicação do parasito e na imunopatologia associada à infecção. No segundo estudo desta tese, foi realizada uma análise de ligação genômica em famílias brasilieras expostas à L. braziliensis. Esta análise revelou um novo locus de suscetibilidade para a LC na região 10q21-q23 (LOD sugestivo = 2.39). Em toda esta região, os genes mais fortemente induzidos em lesões cutâneas (em relação aos controles) foram PRF1 (fold-change = 49.3) e SRGN (fold-change = 21.8). Interessantemente, ambos os genes codificam moléculas envolvidas nos mecanismos de citotoxicidade de células T CD8+ e de células natural killer. Por fim, dois polimorfismos na região do gene SRGN foram associados ao risco de LC em famílias brasileiras expostas à L. braziliensis [estudo primário (209 famílias): rs10998538 (p = 0.001) e rs12437 (p = 0.003); estudo de replicação (80 famílias): rs10998538 (p = 0.01) e rs12437 (p = 0.007)]. Por fim, os dados apresentados nesta tese apontam a serglicina (codificada pelo gene SRGN) e a via de sinalização IL-2 como alvos potenciais de novas estratégias de tratamento ou prevenção contra a LC em humanos.