Desenvolvimento de fármacos híbridos antitumorais direccionados para o lisossoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Figueiredo, Andreia Filipa Ferreira
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/43192
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2019
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Para além das alterações ao nível do lisossoma, o metabolismo do ferro também se encontra modificado, havendo alterações na expressão de proteínas que estão englobadas neste processo o que vai permitir um maior aporte de ferro nas células cancerígenas e assegurar o rápido crescimento e proliferação das mesmas. O lisossoma com uma elevada acumulação de ferro poderá ser explorado como um alvo terapêutico específico sendo possível obter um efeito tóxico selectivo em células tumorais. O desenvolvimento de moléculas híbridas é uma abordagem promissora na terapêutica anticancerígena, permitindo a combinação de diferentes mecanismos de acção, aumentando assim o efeito terapêutico e diminuindo tendencialmente os mecanismos de resistência. Este trabalho de investigação baseou-se na síntese de compostos híbridos (HYB) com duas unidades – um triazeno (agente alquilante) e um derivado da artemisinina (um endoperóxido activado pelo Fe(II) capaz de libertar ROS) –, acoplados através de uma ligação amida. Para a síntese destes compostos híbridos, foram utilizadas diferentes metodologias de acoplamento baseadas na activação do ácido carboxílico. O método mais eficiente foi o CDI/HOBt, com rendimentos entre os 21% e os 66%. A estabilidade em tampão fosfato (pH=7.4) e em plasma humano foi realizada recorrendo a técnicas de cromatografia líquida de alta eficiência e os HYB demonstraram ser genericamente estáveis em condições fisiológicas, apresentando tempos de semi-vida entre as 14h e maiores que 48h. Foram também realizados estudos para a determinação da lipofilia e de outras propriedades moleculares. Relativamente à actividade biológica dos HYB, foram realizados estudos de viabilidade celular e determinados valores de IC50, tendo-se obtido resultados promissores, na ordem dos µM.Lysosome is an essential cellular component since it is involved in numerous vital functions. It receives a large number of macromolecules delivered by endocytosis, phagocytosis and autophagy processes, turning the undesirable contents into nutrient sources. Cancer cells have lysosomal alterations that can lead into the relocation of the lysosome in the cell which can cause an increased production of enzymes, holding up tissue invasion and tumor growth. Besides this, iron metabolism is also altered, with modifications in protein expression allowing a higher iron supply in cancer cells, leading to a rapid growth and proliferation. Lysosome with high iron accumulation may be explored as a specific therapeutic target taking to a selective toxic effect in malignant cells. The development of hybrid molecules is a promising approach in anticancer therapy, allowing the combination of different mechanisms of action which will increase the desirable therapeutic effect and decrease the resistance mechanisms. This research work is based on the synthesis of hybrid compound with two units – a triazene (DNA alquilating agent) with an artemisinin derivative (endoperoxide that is activated by Fe(II) and release ROS) – connected by an amide bond. The synthesis of the hybrid compounds was attempted with different methodologies based on carboxylic acid activation. The most efficient method was CDI/HOBt with yields ranging from 21 to 66%. The stability in phosphate buffer (pH=7.4) and human plasma was performed by high performance liquid chromatography and hybrid compounds showed to be generally stable in physiological conditions with half-lives between 14h and more than 48h. Lipophilicity and other molecular properties were also determined. Regarding the biological activity of hybrid compounds, cell viability studies were performed as well as the determination of some IC50 values and promising results were obtained.Rocha, Maria de Jesus de Almeida Rainha Perry da Câmara SaldanhaLopes, Francisca da ConceiçãoRepositório da Universidade de LisboaFigueiredo, Andreia Filipa Ferreira2021-12-20T01:30:14Z2019-12-202019-11-222019-12-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/43192TID:202463931porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T14:19:25Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/43192Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:08:33.008590Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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