Formulation and device combo for nose to brain drug delivery

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Main Author: Jorge, Patrícia Santos
Publication Date: 2022
Format: Master thesis
Language: eng
Source: Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)
Download full: http://hdl.handle.net/10451/62704
Summary: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Formulation and device combo for nose to brain drug deliveryNose to brain drug deliveryNasal dry powder formulationsSpray dryingNasal geometry model (AINI)Nasal devicesTeses de mestrado - 2022Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A nível mundial, o número de pessoas afetadas por perturbações neurológicas ronda um milhar de milhão. Para fazer face a este crescente número de pessoas afetadas têm-se desenvolvido novos fármacos e medicamentos. Contudo, existem dificuldades na administração dos mesmos com ação no Sistema Nervoso Central, devido à complexidade do cérebro e da barreira hematoencefálica. Esta barreira, para além de impedir a entrada de substâncias patogénicas, também dificulta a passagem de fármacos da corrente sanguínea para o cérebro, dificultando a sua ação. Com o objetivo de ultrapassar os desafios inerentes à administração de fármacos com ação no Sistema Nervoso Central, são consideradas diferentes vias de administração, tais como a via intraparenquimatosa e intratecal. No entanto, estas vias são invasivas e possuem riscos de infeção associados. Recentemente, têm sido propostas vias de administração alternativas a estas, como é o caso da via nasal para administração de fármacos com ação cerebral. Devido à absorção eficiente e à permeabilidade da mucosa nasal, esta via de administração permite a passagem de fármacos para o cérebro, contornando a barreira hematoencefálica. Contudo, apesar da cavidade nasal ser facilmente acessível e apresentar uma densa rede de vasos sanguíneos que poderão facilitar a absorção e permeação dos fármacos, existem moléculas que, devido às suas propriedades físico-químicas, apresentam dificuldades de absorção e permeação. Para além disso, existe a necessidade de as formulações administradas apresentarem além de excipientes compatíveis com o próprio fármaco, compatibilidade com a mucosa nasal, de forma a facilitar a absorção e evitar a decomposição. A clearance mucociliar e o tempo de residência na cavidade nasal são também fatores a considerar numa administração eficiente por via nasal. Não é ainda consensual a via que o fármaco, quando administrado na cavidade nasal, segue para ter um efeito terapêutico no cérebro. Por um lado, alguns autores defendem a incorporação dos fármacos nos nervos olfactório e/ou trigémino sendo que o fármaco é transportado no interior deste(s). Contudo, há também alguns autores a defenderem que este transporte é feito pelos espaços existentes entre estes nervos (olfactório e trigémino) e as células circundantes, por exemplo as células sustentaculares. Apesar da indefinição no mecanismo de permeação, parece existir uma concordância de que os fármacos podem seguir eventualmente mais do que uma das vias. Tendo isto em consideração, esta dissertação centrou-se no desenvolvimento de formulações em pó, com aplicações no Sistema Nervoso Central, por administração nasal. Com o intuito de aumentar o conhecimento sobre esta via de administração, avaliou-se a deposição aerodinâmica das formulações produzidas, recorrendo a um modelo da cavidade nasal. Este modelo que tem como objetivo a mimetização da deposição de fármacos in vivo é feito de alumínio e consiste numa réplica da cavidade nasal obtida por tomografia computacional. Dessa forma, este estudo iniciou-se pela escolha de fármacos mais apropriados para os objetivos propostos, considerando a respetiva massa molar, solubilidade e aplicações terapêuticas para outras vias de administração. De entre as possibilidades, a escolha recaiu sobre o Itraconazol. Procedeu-se igualmente à escolha dos excipientes (aminoácidos e polímero) para realizar estudos de supersaturação. Estes estudos tiveram como principal objetivo compreender, de entre os excipientes estudados, qual ou quais seriam os mais promissores para inibir a precipitação do Itraconazol no fluido nasal, mantendo-o no estado supersaturado durante um período prolongado. De entre os aminoácidos selecionados (L-Leucina, L-Arginina, L-Glutamato, L-Glutamina, L-Triptofano), a L-Glutamina, foi a que apresentou uma maior capacidade de manter o Itraconazol solúvel em fluido nasal durante um período mais longo. O polímero estudado, HPMC, demonstrou uma capacidade elevada de inibir a precipitação do Itraconazol em fluido nasal, durante o intervalo de tempo estudado. Dessa forma, produziram-se pós de formulações com diferentes proporções de Itraconazol com um ou com ambos os excipientes. As formulações foram produzidas por secagem por atomização (Spray Drying), de forma a produzir partículas com as propriedades desejadas, através do ajuste dos parâmetros de processo. Este método é considerado relativamente simples e permite que exista um controlo do tamanho de partícula, possibilitando a secagem de diferentes fármacos/formulações dissolvidos em diferentes solventes. Com o intuito de compreender as propriedades físico-químicas fundamentais das formulações produzidas e de que forma isso poderia ter impacto na deposição no modelo da cavidade nasal, procedeu-se a uma caracterização analítica das mesmas em que foram estudados os seguintes parâmetros: morfologia, tamanho, presença de solventes residuais e conteúdo em água. Em relação ao tamanho de partícula e à morfologia não se observaram diferenças significativas entre as várias formulações produzidas. Para além disso, não foram detetadas quantidades significativas de solventes residuais nem água, nas diferentes formulações. Depois de produzidos os pós, procedeu-se ao estudo da sua deposição utilizando o modelo da cavidade nasal. Realizaram-se estudos preliminares no sentido de perceber quais as condições e quais variáveis que possuem um maior impacto na deposição. A partir destes concluiu-se que o ângulo de atuação, o fluxo de inalação utilizado e o revestimento do modelo da cavidade nasal eram variáveis críticas no processo. Tendo em conta essas variáveis, definiu-se um modelo matemático, DoE, para realizar os estudos com as formulações produzidas. De entre as formulações produzidas foi selecionada para continuação dos estudos a formulação que continha na sua composição ambos os excipientes em estudo (L-Glutamina e HPMC), e avaliou-se a sua deposição na cavidade nasal. Prosseguiram-se os estudos indicados pelo modelo matemático. No entanto, observou-se acumulação da formulação dentro da cápsula e consequente dificuldade na sua dispersibilidade para fora da mesma, aquando da atuação do dispositivo de administração, MIAT®, impossibilitando a análise dos resultados. Considerando este desafio, surgiram diferentes questões relacionadas com a formulação, mas também com o próprio dispositivo de administração e, por isso, foram avaliadas possíveis soluções. Primeiramente, surgiu a questão da possibilidade de existirem interações entre as partículas da própria formulação ou entre a formulação e a cápsula. Com o intuito de perceber se estas possíveis interações poderiam ser a razão para a acumulação da formulação dentro da cápsula, alterou-se a composição da formulação. Adicionou-se manitol à formulação com os dois excipientes (ITZ/HPMC/L-Glutamina), utilizada nos estudos anteriores. A adição deste açúcar teve como objetivo o transporte das partículas da formulação, de reduzidas dimensões, para fora da cápsula, de forma a ser possível a sua deposição no modelo da cavidade nasal. Contudo, observaram-se resultados semelhantes aos obtidos sem manitol, ou seja, a mistura não dispersou para fora da cápsula. Colocando como hipótese de a retenção do pó na cápsula ser derivada a um mau funcionamento do dispositivo de administração, prosseguiram-se os estudos utilizando um segundo dispositivo de administração, do mesmo fornecedor, testando as restantes formulações produzidas com Itraconazol. No entanto, não se observaram diferenças significativas na dispersão de pó para fora da cápsula, comparativamente aos testes anteriores. A partir dos diferentes estudos compreendeu-se que, apesar das formulações utilizadas não dispersarem facilmente da cápsula, tanto as propriedades da formulação como as características do dispositivo de administração são cruciais para uma administração adequada. Para além disso, obteve-se ainda conhecimento acerca dos parâmetros chave e variáveis que influenciam a deposição no modelo da cavidade nasal. Contudo, são necessários estudos adicionais para a compreensão da administração por esta via.Worldwide, millions of people are affected by neurological disorders with an imperious demand to overcome and decrease these numbers. The development of new drugs and drug products are key strategies to reduce and treat these diseases. However, brain and blood brain barrier (BBB) complexity difficult the progresses in brain drug delivery area. Recently, nose to brain (N2B) drug delivery is presented as a potential alternative route for delivering drugs to the brain, alternatively to the common routes of administration. Despite this administration route seems to ease the drug passage from nose to the brain by circumventing the BBB, more studies are required to understand all the mechanisms associated. In this way, this dissertation focused on the development of formulations for N2B applications. Therefore, the aerodynamic deposition of these formulations was evaluated using a nasal geometry model, intending to gain knowledge on the N2B drug delivery area. In the first part of this work, supersaturation studies were carried out aiming to understand what would be the most auspicious excipient to increase drug dissolution in nasal mucus. Considering the excipients selected, the most promising formulations were produced using spray drying and physicochemical characterized. For the most propitious formulations, performance characterization tests were conducted aiming to understand what would be the variables that most impact powder deposition in Alberta Idealized Nasal Inlet (AINI) and in which way this deposition occurs. From the different variables and parameters studied it was understood that, despite the used formulations did not easily disperse from the capsule, the combination formulation-device is crucial for an appropriate N2B drug delivery. Moreover, it was achieved a better understanding on AINI method and the key parameters for its use. Further studies on the topic are suggested.Hovione FarmaCiencia SACorvo, Maria Luísa Teixeira de Azevedo RodriguesSaldanha, Susana Inês AlvesRepositório da Universidade de LisboaJorge, Patrícia Santos2023-01-122022-12-162026-01-12T00:00:00Z2023-01-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/62704TID:203231058enginfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP)instname:FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiainstacron:RCAAP2025-03-17T15:11:27Zoai:repositorio.ulisboa.pt:10451/62704Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireinfo@rcaap.ptopendoar:https://opendoar.ac.uk/repository/71602025-05-29T03:36:21.338071Repositórios Científicos de Acesso Aberto de Portugal (RCAAP) - FCCN, serviços digitais da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologiafalse
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