Análise toxicológica sistemática e fenotipagem de CYP2C19 : contribuição ao monitoramento terapêutico da amitriptilina

• Main Author: Linden, Rafael
• Publication Date: 2006
• Format: Doctoral thesis
• Language: por
• Source: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS
• Download full: http://tede2.pucrs.br/tede2/handle/tede/5359
• topic: TOXICOLOGIA; FARMACOTERAPIA; ANTIDEPRESSIVOS; ENZIMAS; CROMATOGRAFIA; BIOLOGIA MOLECULAR; CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA

O monitoramento terapêutico, compreendido como a determinação de concentrações plasmáticas de fármacos e a aplicação destas determinações à individualização da farmacoterapia, é uma abordagem útil quando da utilização de amitriptilina, considerando que faixas de concentração terapêutica e tóxicas estão propostas. Entretanto, a obtenção de níveis plasmáticos terapêuticos é fortemente impactada pela variabilidade fenotípica do metabolismo. Freqüentemente, o genótipo metabolizador não permite prever o fenótipo. Um dos fatores mais comuns de inconsistência entre genótipo e fenótipo é a interação entre fármacos. Considerando que uma parcela significativa dos pacientes não relatam o uso corrente de medicamentos e fitoterápicos aos médicos assistentes, procedimentos de análise toxicológica sistemática podem ser úteis para avaliar a co-administração de fármacos. Neste estudo, foi desenvolvido um sistema informatizado para cálculo de parâmetros cromatográficos e busca em bases de dados previamente publicadas, disponível na rede mundial de computadores. Este sistema permite a identificação de substâncias de interesse toxicológico com elevada probabilidade, mesmo com a utilização de métodos analíticos simples e de baixo custo. Também foi desenvolvida e validada uma metodologia para determinação simultânea de omeprazol, 5-hidróxi-omeprazol e omeprazol sulfona em plasma por HPLC-DAD, permitindo a avaliação do fenótipo metabolizador para CYP2C19 e CYP3A4 em um grupo de 38 voluntários saudáveis. Foram identificados três indivíduos considerados metabolizadores pobres para CYP2C19 e um indivíduo com fenótipo metabolizador ultra-rápido. Foi desenvolvido e validado um método por HPLC-DAD para determinação simultânea de amitriptilina, nortriptilina, desmetilnortriptilina, E-10-hidróxi-amitriptilina, Z-10-hidróxi-amitriptilina, E-10-hidróxi-nortriptilina e Z-10-hidróxi-nortriptilina.Posteriormente, 5 voluntários com diferentes fenótipos metabolizadores para CYP2C19 (1 ultra-rápido, 3 extensivos e 1 pobre) receberam uma dose oral de 1mg.kg-1 de amitriptilina e forneceram amostras de sangue nos tempos 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 24 e 48 horas pós-dose. Foram observadas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos e nas razões metabólicas de hidroxilação entre os diferentes fenótipos para CYP2C19. Deste forma, o cálculo do índice metabólico de desmetilação a partir das concentrações de amitriptilina e nortriptilina, determinadas em uma amostra coletada 3 horas após uma dose única ou após a primeira dose oral de amitriptilina, pode ser utilizada para determinar o fenótipo metabolizador para CYP2C19, permitindo um ajuste precoce da posologia.