Mastócitos e câncer colorretal: uma complexa interação com potencial terapêutico

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Sakita, Juliana Yumi
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Azoximetano; Azoxymethane; Colite; Colitis; Eixo mastócito-linfócito; Immune system; Mast cell-lymphocyte axis; Sistema imune; Tumor; Tumours
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-06022023-105051/

Introdução: O câncer colorretal (CCR) tem uma alta taxa de mortalidade e pode se desenvolver de forma associada à colite ou de forma esporádica. Existem debates significativos se mastócitos (MCs) podem promover ou inibir o desenvolvimento do CCR. Neste trabalho, a atividade dos MCs durante os diferentes estágios do CCR foi investigada. Métodos: Foram analizadas amostras pareadas de pacientes (tecido saudável versus CCR), bem como uma meta-análise imunogenômica baseada nas amostras de CCR do The Cancer Genome Atlas (TCGA). Também foram realizados ensaios in vitro e múltiplos experimentos com modelos de camundongos geneticamente modificados (GEM). Resultados: A análise das amostras de CCR de pacientes revelou que MCs podem estar ativados ou não em tumores. Além disso, a análise dos dados presents no TCGA revelou que um aumento na população de MCs ativada ocorre concomitantemente com uma redução na população de células T CD8 tumorais. Em camundongos, o cultivo de MCs previamente expostos a células CCR juntamente com células tumorais revelou que elas podem induzir as células malignas à apoptose. Em modelos GEM, a deficiência de MCs reduziu o desenvolvimento de tumores associados à colite apesar de promover um maior infiltrado de linfócitos T CD8 nestas lesões. Do contrário, esta deficiência de MCs promoveu a multiplicidade de tumores colorretais esporádicos. O uso de outros modelos GEM demonstrou que diferentes respostas imunes alteram e são alteradas pela atividade dos MC, influenciando diretamente a tumorigênese do cólon. Através do resgate da atividade de MCs via transplante de medula óssea em camundongos deficientes em MC foi possível demonstrar mecanisticamente que estas células definem o desenvolvimento tumoral desde as etapas tumorigênicas iniciais. Descobertas similares foram observadas através da inibição farmacológica dos MCs em momento anterior or posterior da indução das lesões tumorigênicas iniciais. Com base nisso, buscou-se explorar o potencial terapêutico de MCs contra o CRC. A atividade de MCs promoveu o desenvolvimento de tumores alográficos e inibiu a infiltração de células CD8+ nestas lesões. Do contrário, a inibição farmacológica da atividade de MCs reduziu o desenvolvimento de tais tumores e aumentou a população de células CD8 tumorais. Nenhum resultado positivo desta terapia se observou em animais imunossuprimidos. Finalmente, esta estratégia terapêutica potencializou a atividade citotóxica do quimioterápico fluorouracil. Conclusão: Os MCs possuem um duplo papel no desenvolvimento do CCR e são potenciais alvos terapêuticos contra essa doença.