Análise de biomarcadores e déficit comportamental associados à doença de Alzheimer em um modelo animal de predisposição genética à epilepsia

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Vasconcelos, Israel Costa
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer; Alzheimer disease; Cepa WAR; Cognição; Cognition; Comorbidades; Comorbidities; Epilepsia; Epilepsy; Hiperfosforilação; Hyperphosphorylation; Tau; WAR strain
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17131/tde-17042018-155058/

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia neuropsiquiátrica caracterizada por perda cognitiva, com marcante déficit de memória desde o estágio inicial, degeneração neuronal progressiva, e constitui a principal causa de demência no mundo. Além disso, a DA é frequentemente agravada pela ocorrência de comorbidades. Dados epidemiológicos apontam para uma importante associação clínica entre a DA e a epilepsia. A ausência de um modelo de estudo relevante, entretanto, tem impedido o avanço do entendimento dos mecanismos moleculares que subjazem essa comorbidade. A cepa Wistar Audiogenic Rat (WAR) tem sido amplamente utilizada como modelo animal para o estudo de epilepsia e, recentemente, déficits de memória foram relatados em animais desta cepa, o que suscitou a possibilidade de constituírem um modelo experimental para o estudo da comorbidade entre DA e epilepsia. No presente estudo, foi avaliado o desempenho de WAR adultos em diferentes idades no teste de memória do labirinto aquático de Morris (LAM). Realizaram-se ainda análises bioquímicas e de imunoistoquímica dos principais biomarcadores celulares da DA, o peptídeo beta-amiloide (A?) e a proteína Tau hiperfosforilada (pTau), no hipocampo e no córtex pré-frontal de WAR e Wistar de idades pareadas. No LAM, os WAR de 9 meses apresentaram déficit de aprendizagem e de retenção de memória (24 horas após o treinamento), quando comparados aos Wistar de idade pareada, enquanto que aos 12 meses, os WAR apresentaram apenas déficit de aprendizagem. Os animais WAR de 12 meses apresentaram também aumento significativo nos níveis de pTau e Tau total em extratos de hipocampo, quando comparados aos Wistar controles de mesma idade, o que não foi observado para os extratos de córtex pré-frontal. Os WAR também apresentaram elevação idade-dependente nos níveis e distribuição anormal de pTau em algumas sub-regiões hipocampais, como avaliado por imunoistoquímica. Não foi possível quantificar A? endógeno por meio das estratégias utilizadas. Quando analisados em conjunto, os dados sugerem que os déficits de memória observados nos WAR podem ser reflexo da hiperfosforilação e consequente distribuição anormal da proteína neuronal Tau, por um mecanismo molecular a ser desvendado. Não foi possível, ainda, determinar se este mecanismo inclui aumento nos níveis de agregados de A?, como esperado em modelos de DA. Portanto, o emprego de cepa WAR como modelo experimental para o estudo dos fenômenos moleculares subjacentes à comorbidade entre epilepsia e doença de Alzheimer, embora promissor, ainda precisa ser melhor caracterizado.