Investigando o papel da ativação dos inflamassomas NLRP1 e CARD8 em modelos de doenças neurodegenerativas

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Fragas, Matheus Garcia de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimers disease; Ativação de Macrófagos; Autoimmune; CARD Signaling Adaptor Proteins; Doença de Alzheimer; Encefalomielite Autoimune Experimental; Encephalomyelitis; Experimental; Fagocitose; Inflamassomas; Inflammasomes; Phagocytosis; Proteínas Adaptadoras de Sinalização CARD
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-27092023-145510/

Na doença de Alzheimer, há acúmulo extracelular de beta-amiloide (Aß) em placas e agregação de proteína tau fosforilada em emaranhados neurofibrilares. Como células imunes residentes do sistema nervoso central, a micróglia e macrófagos são responsáveis pela depuração de Aß através da fagocitose e podem orquestrar a resposta inflamatória associada a essa condição (14). A deleção do gene NLRP3 especificamente na micróglia demonstrou melhorar os sintomas cognitivos da doença de Alzheimer em camundongos, e, também, o perfil inflamatório, com redução de IL-1ß e IL-18 e de atividade da caspase-1 (3,5). Utilizando de uma estratégia de bloqueios farmacológicos e silenciamento genético, investigamos a ativação de NLRP1 e CARD8 em macrófagos e foi possível observar que a ativação de CARD8 em células THP-1 diferenciadas por PMA foi capaz de desencadear a produção de IL-1 e aumentou a liberação de caspase-1 clivada e ASC no sobrenadante. O VbP também reduziu a proporção de células com mitocôndrias ativas e a menor respiração mitocondrial, e, curiosamente, isso foi associado à redução da fagocitose de Aß. O silenciamento do inflamassoma CARD8 foi capaz de reverter os efeitos causados pelo tratamento com VbP, confirmando assim que a liberação de IL-1ß, a piroptose, a redução do metabolismo mitocondrial e capacidade fagocítica são resultados da ativação do inflamassoma CARD8. É possível concluir que em macrófagos a ativação do CARD8 é de importância para a função celular e pode ser um futuro alvo de terapias para a doença de Alzheimer.