Síntese e caracterização de análogos alquilfosfocolínicos e N-metil alquilfosfoetanolamínicos do fármaco antineoplásico miltefosina

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Pachioni, Juliana de Almeida
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Antineoplásicos; Insumos farmacêuticos
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-05062017-182706/

O câncer vem aumentado sua incidência em todo mundo tornando-se um grande desafio para as autoridades de Saúde Pública. Infelizmente, apesar dos progressos tanto na área diagnóstica quanto na área de tratamento, nem todos os pacientes tratados atingem a cura. Entre os vários fatores associados a esse problema, podemos citar a resistência aos fármacos disponíveis e a alta toxicidade apresentada por diversos fármacos, o que muitas vezes, representa fator limitante ao tratamento. Nesse sentido, a busca por novos agentes antitumorais mais ativos e menos tóxicos é de suma importância. Como resultado de uma mobilização das indústrias farmacêuticas na tentativa alcançarem esse objetivo, várias novas moléculas têm sido estudadas e desenvolvidas. Um exemplo disso são as alquilfosfocolinas que surgiram na década de 80, tendo como protótipo a miltefosina. Seu uso clínico, no entanto, é limitado devido à toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Desta maneira, a síntese de novos compostos análogos à miltefosina que sejam mais potentes e menos tóxicos apresenta considerável interesse. Neste trabalho, a miltefosina (hexadecilfosfocolina) e nove análogos foram sintetizados, divididos em duas séries: derivados alquilfosfocolinicos e derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos. A confirmação estrutural das moléculas obtidas foi realizada por espectrometria de ressonância magnética nuclear e os análogos foram submetidos a ensaios de potencial hemolítico, na tentativa de se observar que características estruturais da classe contribuem para a diminuição do efeito hemolítico. Devido às dificuldades de purificação dos compostos alquilfosfocolínicos, somente os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos, a miltefosina e os álcoois de partida empregados na síntese dos análogos foram avaliados quanto ao potencial hemolítico. Os resultados encontrados apontam para uma relação inversa entre o comprimento da cadeia alquílica e o potencial hemolítico. Além disso, os derivados N-metil alquilfosfoetanolamínicos se apresentaram bastante promissores, com valores de % de hemólise inferiores a 10% para 350 µM, em comparação a 100% de hemólise para a miltefosina na mesma concentração. Para que se confirme o potencial destes derivados, entretanto, faz-se necessária a realização de ensaios de atividade antiproliferativa e, posteriormente, ensaios in vivo de atividade antineoplásica.