Avaliação dos miR-214-3p, miR-150-5p, miR-142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p em tumores adrenocorticais da infância: correlação com achados clínicos e biológicos

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Lorea, Cecília Fernandes
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adrenal; Adrenocortical carcinoma; Adrenocortical tumor; Carcinoma suprarrenal; Children; Crianças; microRNA; miR-150-5p; Tumor adrenocortical
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17144/tde-04102021-142855/

Tumores adrenocorticais (TAC) em crianças são neoplasias raras, frequentemente associadas a mutações do TP53, que em estadios avançados são comumente fatais. A cirurgia ainda é o padrão ouro para tratamento. A classificação e predição de prognóstico dos TACs pediátricos ainda são um desafio. O papel dos microRNAs (miRNA) no desenvolvimento e progressão do câncer tem sido cada vez mais estudado. O objetivo do presente estudo foi analisar e correlacionar a expressão dos miRNAs miR-214-3p, miR-150-5p, miR-142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p com características clínicas e biológicas em TACs pediátricos. A expressão dos miRNAs foi analisada em 68 neoplasias adrenais e 10 amostras de tecido adrenal não neoplásico provenientes de crianças com idade inferior a 18 anos. Testes de Mann-Whitney e modelo de regressão de Cox foram usados para estimar a correlação entre os microRNAs e as variáveis clínicas e biológicas. As curvas de Kaplan Meir e teste de log rank foram usados para estimar a sobrevida geral em 5 anos. Valores de expressão maiores que a mediana dos tecidos não neoplásicos foram considerados hiperexpressos. Valores de p<0,05 foram considerados como resultados significativos. Nas amostras tumorais encontramos hipoexpressão do miR-214-3p e miR-139-3p e hiperexpressão do miR-34a-5p, miR-708-5p e miR-142-5p quando comparadas com tecido não neoplásico. O miR-214-3p teve menor expressão em tumores maiores (> 200cm3, >100g e > 200g) em relação aos menores. Tumores com volume maior de 200cm3 também apresentaram uma menor expressão de miR-34a-5p e miR-708-5p. Em tumores com peso maior que 200g em comparação com os menores, os miR-150-5p, miR-142- 5p e miR-708-5p foram hipoexpressos. Ao analisarmos o perfil dos miRNAs em relação a classificação histopatológica de Weiss observamos uma maior expressão do miR-139-3p nos TAC classificados como malignos. Uma expressão maior do miR-150-5p foi observada nos pacientes mais jovens (< 3 anos ou < 4 anos) e naqueles que não foram a óbito em decorrência da doença. A sobrevida global (SG) para os pacientes cujos tumores tiveram expressão do miR-150-5p acima da mediana dos controles foi maior do que para o grupo com expressão abaixo da mediana (92,9% vs 68,7%, p= 0,028). Ao excluirmos os pacientes classificados pelo IPACTR2 e Sandrini modificado como estadiamento 1 encontramos uma diferença ainda maior em SG (81,3% vs 30%, p=0,015 e 80% vs 36,4%, p= 0,042, respectivamente) e sobrevida livre de eventos (75% vs 20%, p=0,009 e 73,3% vs 27,3%, p=0,032, respectivamente). Para avaliarmos o efeito do miR-150-5p em genes comumente associados a tumores adrenais silenciamos esse miRNA na linhagem adrenal H295A e observamos uma menor expressão do NOTCH1, NOTCH2 e CTNNB1, e concomitante maior expressão de DKK3 quando comparado com as células controle não silenciadas. Os resultados encontrados sugerem um papel importante dos miRNAs em TACs de crianças, especialmente o miR-150-5p que demonstrou potencial em auxiliar na definição dos casos de melhor e pior prognóstico.