Descoberta de derivados 4-quinolinonas como candidatos para desenvolvimento de antimaláricos: Caracterização in vitro, ex vivo e mecanismo de ação

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Souza, Juliana Oliveira de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 4-Quinolinonas; 4-Quinolinones; Inhibitor; Inibidor; Malaria; Malária
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-27052020-112506/

A malária é uma doença tropical que causa um impacto considerável na saúde e no desenvolvimento socioeconômico das populações afetadas. O surgimento de resistência aos tratamentos atuais requer o rápido desenvolvimento de medicamentos antimaláricos eficazes. Derivados de quinolinona com diferentes substituintes foram relatados na literatura como potentes compostos com atividade antiplasmodial. Neste trabalho, nosso objetivo foi caracterizar uma série de novos derivados de 4-quinolinona, sintetizados em colaboração com a Prof.ª Arlene Correa (UFSCar) e determinar seu potencial como candidatos líderes para o desenvolvimento de novos antimaláricos. Dos 22 compostos testados, encontramos 9 compostos com atividade antiplasmodial promissora (valores de IC50 entre 0,15 e 8 μM). Os compostos ativos demonstraram bom perfil de segurança in vitro quando testados quanto à atividade hemolítica e contra células de hepatoma humano (HepG2). Os compostos 4, 7 e 22 foram os mais promissores, com potência na faixa submicromolar (valores de IC50 de 0,47, 0,21 e 0,15 μM, respectivamente) e baixa citotoxicidade em células HepG2 (IS de >213, >476 e >333, respectivamente). Os três compostos foram testados contra cepas resistentes de P. falciparum, e não mostraram resistência cruzada. Em seguida, investigamos a suscetibilidade dos isolados clínicos de P. falciparum e P. vivax obtidos na Região Amazônica (Porto Velho, RO) contra os inibidores. Os compostos 4 e 7 foram ativos contra P. falciparum na faixa submicromolar (IC50: 4, 0,58 μM; e 7, 0,49 μM). Os isolados de P. vivax apresentaram valores mais altos de IC50 do que aqueles observados em isolados de P. falciparum (IC50: 4, 3,3 μM; e 7, 1,5 μM). Por meio da avaliação da velocidade e estágio de ação dos compostos, demonstramos que os compostos têm modo de ação lento que afeta principalmente o estágio trofozoíto do parasito. Para avaliar o mecanismo de ação desta série, testamos a atividade inibitória de 4 e 7 contra o citocromo bc1 de P. falciparum. Obtivemos valores de IC50 de 7,2 [5,1 - 8,0] μM e 0,5 [0,45 - 0,57 μM] para esses compostos (valores de IS respectivos de 0,92 e >120 em relação ao bc1 bovino). O composto 4 demonstrou também atividade inibitória contra estágios sexuados do parasito, em ensaio de inibição da conversão a oocineto (IC50 = 0,67 [0,59 - 0,75] μM). Ensaios de combinação realizados com antimaláricos convencionais mostraram que os compostos 4 e 7 tiveram perfil de combinação antagônico quando combinados com cicloguanil, perfil aditivo em combinação com artesunato e atovaquona, e demonstraram combinação sinérgica com o proguanil. Nossos resultados indicam que o composto 7 é o derivado 4-quinolinona mais promissor da série, e possui perfil parasitológico adequado para a descoberta de novos candidatos a composto líder para a malária.