Relação da diversidade haplotípica do gene HLA-G com a diabetes mellitus tipo 1 e seu padrão de expressão em células dendríticas DC-10

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Albuquerque, Rafael Sales de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Células dendríticas; Dendritic cells; Expressão; Expression; Haplótipos; Haplotypes; HLA-G; HLA-G polymorphisms; Polimorfismos
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-16082024-105358/

A diabetes tipo 1 (DM-1) é uma doença autoimune multifatorial com fatores genéticos, imunológicos, metabólicos e ambientais, caracterizada pela destruição das células pancreáticas mediada por mecanismos humorais e celulares. Uma função principal da molécula HLA-G é a inibição de células NK e células T citotóxicas (CTL), por interação com receptores inibitórios encontrados nessas células. Considerando que estudos de associação mostram evidências de participação do gene HLA-G na susceptibilidade a DM-1 e que em condições normais é expresso um nível basal de HLA-G nas células β-pancreáticas, a maior expressão de HLA-G em indivíduos com a doença seria potencialmente benéfico. Neste estudo, buscou-se avaliar, por meio de sequenciamento, 77 sítios polimórficos previamente identificados nas regiões 5\'URR, codificadora e 3\'UTR do gene HLA-G em pacientes diabéticos brasileiros (n = 120), comparando com controles saudáveis (n = 100) previamente tipificados por nosso grupo. Adicionalmente, haplótipos de indivíduos italianos saudáveis (n = 40) s foram identificados e relacionados à expressão da molécula ligada à membrana em células dendríticas tolerogênicas (DC-10). Tentando entender os mecanismos de controle do padrão de expressão do HLA-G, utilizamos como modelo, as DC-10, células dendríticas tolerogênicas derivadas de monócitos, diferenciadas in vitro por IL-4 e IL-10 e que expressam, dentre outras moléculas, HLA-G, ILT-4 e altos níveis de IL-10, induzindo células Tr1. A possibilidade de imunomodulação através da expressão de HLA-G associado à membrana em DC-10, que por sua vez ajudaria a produzir células T regulatórias e impediria que o sistema imune viesse a destruir as células β-pancreáticas, seria de grande valor terapêutico para o tratamento da DM-1. Os presentes resultados evidenciam que, apesar do reconhecido papel das regiões 5\'URR e 3\'UTR na regulação da expressão gênica de HLA-G, a região codificadora apresenta grande relevância neste contexto. Ainda que não haja evidências que permitam definir seu envolvimento em mecanismos pré-transcricionais ou pós-transcricionais, fica claro a importância de analisar o gene inteiro e a classificação em linhagens para se compreender padrões de expressão do HLA-G e associações com doenças.