PRKAB2 como biomarcador de prognóstico e Rottlerin como potencial quimioterápico para tumor adrenocortical pediátrico

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Xavier, Alcides Euzebio Tavares
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Adrenocortical tumor; AMPK; Biomarcador; Biomarker; PRKAB2; Rottlerin; Tumor adrenocortical
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-08082023-142740/

O tumor adrenocortical pediátrico (TAC) é uma neoplasia rara com alta heterogeneidade. Diferentemente do TAC adulto, os parâmetros anatomopatológicos são considerados imprecisos na predição do prognóstico dos pacientes, o que reflete dificuldades na determinação da progressão da doença, do tratamento e da biologia dos TACs. As proteínas quinases ativadas por AMP (AMPK), que possuem o gene PRKAB2 como produtor de uma das subunidades de seu complexo, exercem atividades cruciais para a manutenção do desenvolvimento embrionário e estão fortemente associadas às principais características do câncer. No entanto, pouco se sabe sobre seu papel no TAC. Esse estudo avaliou a associação entre o gene PRKAB2 e características clínicas e biológicas em 63 casos pacientes com tumores adrenocorticais pediátricos, bem como estudos in vitro em linhagem celular de TAC humano. A expressão gênica foi determinada por PCR em tempo real (RT-qPCR), e avaliação in silico de conjuntos de dados públicos de casos pediátricos de TAC. A análise de associação entre PRKAB2 e características clínicas foi realizada usando testes de Mann-Whitney, curvas de Kaplan-Meier, teste log-rank e análise multivariada através do método de Cox. A análise usando nossa coorte a expressão de conjuntos de dados públicos (GSE76019) revelou a associação entre níveis mais baixos de PRKAB2 com casos de recidiva, óbitos e metástase. Além disso, a baixa expressão de PRKAB2 foi significativamente associada a menor sobrevida livre de eventos e global, além de evidenciar a capacidade como marcador independente de pior prognóstico quando analisados em conjuntos com fatores associados a evolução dos pacientes. Nossos achados in vitro demostraram que o agente Rottlerin, uma droga com potencial de ativar AMPK, elevou os níveis proteicos e mRNA de PRKAB2. Além disso, a Rottlerin modulou as vias AMPK/mTOR, Wnt/β-catenina, SKP2, shh, MAPK, TNF. A nível funcional o tratamento com esse agente reduziu a proliferação celular, capacidade clonogênica e migração celular em linhagem de TAC humano NCI-H295R. Esses resultados sugerem que a Rotterin pode ser uma droga promissora no tratamento dos TAC.