Efeito do tratamento com paricalcitol (vitamina D ativa) na lesão renal progressiva induzida por adriamicina em ratos

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Deluque, Amanda Lima
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Angiogênese; Angiogenesis; Cell differentiation; Diferenciação celular; Doença renal progressiva; Fibrose; Fibrosis; Inflamação; Inflammation; Paricalcitol; Progressive kidney disease
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17134/tde-13052024-154828/

A lesão renal progressiva é caracterizada pela lesão das células endoteliais (CE) e epiteliais renais por processos denominados de transição endotelial-mesenquimal (EndoMT) e transição epitélio-mesenquimal (TEM), respectivamente, resultando em fibrose e inflamação tecidual. A nefropatia induzida por adriamicina (ADR) é um modelo experimental de lesão renal progressiva em roedores amplamente utilizado para o estudo de mecanismos relacionados à progressão da glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), que ocorre em humanos. A ativação do receptor de vitamina D (VDR) pelo paricalcitol, um análogo da vitamina D (vit. D) ativa, desempenha um papel crucial para a redução da progressão da lesão renal, mediadas pela modulação da função endotelial e epitelial nos processos de fibrose e inflamação renal. Este estudo teve como objetivo avaliar o efeito do tratamento prévio com paricalcitol na lesão renal induzida por adriamicina em ratos e explorar os mecanismos relacionados a angiogênese, fibrose e inflamação renal. Ratos Sprague-Dawley machos foram submetidos ao implante de minibomba osmótica contendo paricalcitol (Zemplar®, 6 ng/dia) ou salina (veículo; NaCl 0,9%). Dois dias após o implante, os ratos receberam injeção intravenosa (i.v.) de adriamicina (Fauldoxo®, 3,5 mg/kg) ou salina (veículo; NaCl 0,9%). Os animais foram divididos em 4 grupos experimentais: controle: ratos que receberam o veículo pela minibomba osmótica e por i.v., n=6; paricalcitol: ratos que receberam paricalcitol pela minibomba osmótica e injeção i.v. de veículo, n=6; ADR: ratos que receberam o veículo pela minibomba osmótica e administração i.v. da adriamicina, n=7; ADR + paricalcitol: ratos que receberam paricalcitol pela minibomba osmótica e administração i.v. da adriamicina, n=7. A ativação do VDR em nosso estudo foi demonstrada pelo aumento da expressão proteica desse receptor bem como a maior disponibilidade de vit. D tecidual, avaliada pela CYP24A1 no tecido renal após o tratamento com paricalcitol. Os resultados mostraram que o paricalcitol atenuou a lesão renal induzida pela ADR, reduzindo as alterações de função e estrutura renal, tanto glomerular quanto tubular. Os efeitos benéficos da ativação do VDR nos animais tratados com ADR podem estar associados a manutenção da produção de óxido nítrico (NO), diminuição da expressão da angiopoietina-2 (Ang-2; fator antiangiogênico) e aumento da expressão do receptor tirosina quinase endotélio-específico (Tie-2) observadas nas CE glomerulares, corticais e medulares externas desses animais. A expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do seu receptor 2 (VEGFR2), fatores próangiogênicos, também estavam desregulados nos animais com lesão renal induzida por ADR, sugerindo um efeito modulador da angiogênese renal pelo paricalcitol via Ang-2/Tie-2 e VEGF/VEGFR2. A ativação do VDR foi capaz ainda de suprimir a expressão dos marcadores mesenquimais no tecido renal [desmina, alfa-actina de músculo liso (&alpha-SMA), vimentina, colágeno I, fibronectina] e aumentar a expressão de podocina e zonula occludens (ZO-1) pela atenuação da proliferação celular associada ao antígeno nuclear de células em proliferação (PCNA) e redução da ativação da via do fator de crescimento transformador beta 1 (TGF-β1)/Smad2/3-dependente e independente; por redução da expressão do receptor para angiotensina II tipo 1 (AT1) e de proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK). O paricalcitol reduziu o processo inflamatório observado pela menor secreção de citocinas e de infiltrado de macrófagos pró-inflamatórios e maior expressão de macrófagos reparadores, processos relacionados a maior inibição da translocação nuclear do fator nuclear-kappa B (NF-κB) e redução da via do fator 1 alfa derivado de células estromais (SDF-1α) /receptor tipo 4 de quimiocina C-X-C (CXCR4) /β-Catenina. Diante disso, nossos resultados mostraram que o paricalcitol foi capaz de exercer papel renoprotetor pela modulação da angiogênese, redução da inflamação e fibrose, evidenciando novos e potenciais alvos para o tratamento da doença renal progressiva.