Caracterização de variantes De novo em exomas de indivíduos com Transtorno do Espectro Autista

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Lopes, Camila Galvão
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autism; Autismo; Exomas; Exome; Neurodesenvolvimento; Neurodevelopment
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-12072023-155203/

O presente ensaio teve como objetivo principal contribuir com a caracterizacao da arquitetura genetica do TEA a partir de uma analise de uma casuistica brasileira, que e ainda pouco estudada. Para atingirmos este objetivo, verificou-se qual a proporcao de casos de TEA causados por variantes de novo em genes de neurodesenvolvimento (genes do banco SFARI e associados ao neurodesenvolvimento descritos no banco DECIPHER). Foram avaliados 63 trios, compostos pelos genitores e probandos com diagnostico de TEA atendidos no Centro de Estudos do Genoma Humano e Celulas-Tronco (CEGH-CEL, USP). A genealogia, os dados clinicos, sexo, idade na consulta, idade parental foram coletados. O sequenciamento de exoma completo foi realizado por meio de uma colaboracao com Mount Sinai, NY, US (colaboracao com o Autism Sequencing Consortium-ACS). A identificacao de variantes De novo em genes candidatos para TEA foi realizada pelo programa LOVD (LOVD v.3.0 - Leiden Open Variation Database). Observou-se que a maior parte dos probandos eram meninos (N= 55, 86%) e a minoria apresentava antecedentes familiares de TEA (N=4, 6%). Tambem verificou-se que 40% (N=25) dos individuos apresentavam atraso no desenvolvimento da linguagem e uma pequena porcentagem apresentava comorbidades como TDAH e epilepsia (N=6, 10% e N= 2, 3%; respectivamente). A idade parental media no momento da gestacao foi proxima de 30 anos para ambos os genitores (29,7 e 32,5, da mae e do pai respectivamente). Foram identificadas nove variantes de novo patogenicas ou potencialmente patogenicas em genes candidatos: para o TEA: seis em genes SFARI (quatro variantes patogenicas nos genes NF1, TLK2, DNAH17, BRSK2 e duas variantes provavelmente patogenicas em ARHGAP5 e HUWE1) e tres em genes do neurodesenvolvimento do DECIPHER (Deciphering Developmental Disorders Study, 2015) (duas variantes patogenicas nos genes ERLIN2, ST3GAL3 e uma provavelmente patogenica no COL11A1). Ao realizar a analise de enriquecimento genico dos genes com variantes patogenicas ou potencialmente patogenicas, observamos o enriquecimento de genes de transporte intracelular de proteinas. O quadro clinico dos individuos com variantes patogenicas ou potencialmente patogenicas foi esperado, como descricoes previas da literatura. Este estudo sugere que variantes de novo sao tambem um mecanismo importante para a etiologia de TEA no Brasil, explicando a arquitetura genetica de 9,5 % dos casos. (Projeto CEPID/FAPESP 2013/08028-1).