Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2016 |
| Autor(a) principal: |
Melo, Thaiany Quevedo |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-01032017-131637/
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Resumo: |
A doença de Parkinson é a doença motora neurodegenerativa mais comum do mundo. Agregados proteicos contendo principalmente alfa-sinucleína é a principal marca da doença. Recentemente, tem sido demonstrado que defeitos na dinâmica mitocondrial e da autofagia são causados pelo acúmulo da proteína. No nosso estudo, foram utilizados neurônios derivados de SH-SY5Y ou de hiPSC de pacientes com a doença de Parkinson hereditária, além de leveduras para analisar a dinâmica mitocondrial e da autofagia e o envolvimento de proteínas desses processos na toxicidade da alfa- sinucleína. Foi observado a diminuição do tráfego mitocondrial em neurônios derivados das células SH-SY5Y que expressavam alfa-sinucleína A53T. Além disso a proteína mutante ainda levou ao aumento de espécies reativas de oxigênio, perturbação da autofagia e aumento da sinalização apoptótica. Os neurônios então foram tratados com NAP, um peptídeo neuroprotetor, que preveniu os efeitos tóxicos da alfa-sinucleína mutante. Leveduras contendo deleções nos genes Gem (Miro), Ypt53 (Rab5) e Atg8 (LC3) e expressando alfa-sinucleína dos tipos A30P e A53T, demonstraram que a toxicidade da alfa-sinucleína é dependente das disfunções na mitocôndria e na autofagia. A agregação da alfa-sinucleína A53T foi prevenida na ausência de Gem. Além disso, a toxicidade da proteína envolvendo a disfunção mitocondrial e sinalização apoptótica causada pelo estresse do ER foi dependente dos genes Gem e Atg8, respectivamente. Neurônios derivados de hiPSC de pacientes contendo a triplicação do gene da alfa-sinucleína, mostraram diminuição do transporte de mitocôndrias e do potencial de membrana da mitocôndria. Análises sobre a quantidade de vesículas lisossomais desses neurônios, demonstraram acúmulos dessas vesículas, sugerindo que a autofagia está alterada. Em um ensaio sobre a sensibilidade dos neurônios dopaminérgicos, foi observado que os neurônios contendo a alpha-sinucleína mutante são mais susceptíveis à rotenona, quando comparado com os neurônios dopaminérgicos do controle. A exposição à rotenona também causou mudanças na distribuição de mitocôndrias, sugerindo que o tráfego retrógrado da organela está alterado |
