Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2014 |
| Autor(a) principal: |
Moreira, Elisa Rennó Donnard |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-20012015-101640/
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Resumo: |
O câncer colorretal é um dos tipos de tumores mais frequentes no mundo. A atual dificuldade na avaliação correta da resposta ao tratamento torna necessário o desenvolvimento de novas abordagens de detecção tumoral. Atualmente, o sequenciamento genômico em larga escala permite um estudo mais compreensivo das alterações estruturais e de sequência presentes no tumor. A aplicação destas abordagens de maneira personalizada permite o desenvolvimento de biomarcadores tumor específicos que podem facilitar a avaliação de resposta ao tratamento e a presença de doença residual, bem como revelar alterações de sequência em genes capazes de servir de novos alvos terapêuticos. Neste estudo foi desenvolvida uma metodologia eficiente para a identificação de biomarcadores baseados na existência de variações estruturais em genomas de tumores de reto, eliminando a necessidade de sequenciamento do genoma normal do mesmo paciente e diminuindo portanto o custo da abordagem. Os biomarcadores encontrados para cada um dos seis pacientes foram utilizados para avaliar a presença de doença residual após o tratamento através da detecção de DNA tumoral circulante nas amostras de plasma coletadas em momentos diferentes do tratamento. O sequenciamento em baixa cobertura personalizado é portanto uma alternativa viável e promissora para avaliar a resposta ao tratamento em pacientes com tumores de reto. Na segunda parte do estudo, a análise de linhagens celulares de tumores colorretais revelou uma grande quantidade de mutações pontuais somáticas (SNVs e InDels) em genes codificadores para proteínas de superfície celular (surfaceoma). Estas alterações no surfaceoma indicam potenciais novos alvos para drogas e vias regulatórias alteradas neste tipo de tumor. Além disso, estas mutações pontuais também são responsáveis pela geração de epítopos com potencial imunogênico e estes novos epítopos podem ser aplicados como vacinas antitumorais personalizadas e já haviam sido propostos como uma alternativa terapêutica. A presença de novos epítopos, principalmente nas linhagens com elevadas taxas de mutação (resultante da instabilidade de microssatélites e mutações em genes de reparo de DNA tipo mismatch ou POLE), sugerem também um potencial uso de drogas moduladoras do sistema imune em pacientes com tumores que apresentam estas mesmas características. Portanto, o estudo de alterações genômicas em tumores primários e linhagens de câncer colorretal permitiu a detecção de variações estruturais que foram utilizadas como biomarcadores personalizados em pacientes com tumores de reto assim como a identificação de genes contendo mutações pontuais em linhagens celulares de câncer colorretal, que revelam potenciais novos alvos terapêuticos a serem explorados na clínica |
