Investigando o genoma e o transcriptoma do câncer: uma abordagem em larga escala direcionada a identificação de biomarcadores e processos moleculares tumorais

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Barreiro, Rodrigo Araujo Sequeira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bioinformática; Bioinformatics; Cancer; Câncer; Genômica; Genomics; Gliomas; MUTYH; Transcriptômica; Transcriptomics
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-16102024-113524/

Os avanços tecnológicos das metodologias de sequenciamento em larga escala das moléculas de DNA e a maior compreensão acerca dos mecanismos moleculares de diversas patologias, em especial o câncer, é um marco na medicina para um tratamento personalizado mais adequado, eficaz e com menores efeitos adversos. Nesta tese, aplicações de genômica e transcriptômica foram utilizadas para explorar aspectos moleculares em quatro diferentes contextos. (1) Inicialmente, a pesquisa investigou a eficácia da terapia intravesical com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) em câncer de bexiga não músculo invasivo (NMIBC). A terapia padrão-ouro, embora eficaz, não beneficia todos os pacientes, motivando a busca por biomarcadores prognósticos e compreensão dos mecanismos subjacentes da imunoterapia com BCG. O estudo identifica que a carga de mutações tumorais (Tumor Mutation Burden, TMB) desempenha um papel importante na resposta ao tratamento com BCG. Pacientes com alto TMB exibem maior taxa de resposta e sobrevivência livre de recorrência, revelando um novo marcador prognóstico. Além disso, mutações deletérias em genes de resposta ao dano de DNA (DNA damage response, DDR) também estão associadas a melhores resultados, destacando a relevância dos mecanismos de reparo em resposta à terapia. (2) Outro estudo desta tese investiga o gene MUTYH, associado ao reparo de DNA e à polipose associada ao MUTYH (MAP). A pesquisa revela que variantes patogênicas monoalélicas em MUTYH podem levar à tumorigênese por meio da perda do alelo funcional no tumor. A análise de uma ampla amostra de portadores dessas variantes demonstra uma maior incidência delas em pacientes oncológicos, especialmente em tipos tumorais com frequente perda de heterozigose. Este achado contribui na descrição do papel do gene MUTYH na carcinogênese e na predisposição a tumores. (3) Outra abordagem explorada na tese é o papel do complexo de junção exônica (Exon Junction Complex, EJC) e seus membros, os genes MAGOH e MAGOHB em tumores cerebrais. Esses genes têm um papel importante no desenvolvimento do sistema nervoso. Pela análise transcriptômica de linhagens celulares de gliomas silenciadas para os dois genes foi possível perceber o importante papel dessas proteínas na manutenção tumoral através da alteração do mecanismo de splicing. (4) Por fim, a tese investiga a abordagem com uso combinado de microRNAs (miRNAs) supressores de tumores no tratamento de células-tronco tumorais em gliomas. A pesquisa revela que a combinação de miRNAs, como miR-124, miR-128 e miR-137, é mais eficaz do que usar um único miRNA, na indução da diferenciação neuronal em oposição ao estado menos diferenciado de células tumorais. Isso demonstra o potencial terapêutico dessas combinações sinérgicas de miRNAs para direcionar as células-tronco tumorais. Em resumo, a tese de doutorado se destaca por oferecer uma visão abrangente sobre a melhoria da terapia do câncer. Ao explorar a resposta à terapia com BCG, investigar o gene MUTYH, examinar o papel do complexo EJC em tumores cerebrais e explorar a combinação de miRNAs, a pesquisa contribui substancialmente para a compreensão dos mecanismos subjacentes ao câncer e para o desenvolvimento de abordagens terapêuticas mais direcionadas e eficazes.