Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2016 |
| Autor(a) principal: |
Eloy, Josimar de Oliveira |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60137/tde-03102016-153049/
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Resumo: |
O câncer de mama representa um grave problema de saúde pública. Dentre os fármacos empregados, destaca-se o paclitaxel, um agente citotóxico eficaz, porém associado a severos efeitos colaterais. A metformina hidrocloreto tem obtido resultados promissores para o tratamento de neoplasias, porém é bastante hidrofílica, fator limitante da biodisponibilidade. A rapamicina tem demonstrado sinergismo com paclitaxel e potente atividade antitumoral. Todavia, é um fármaco lipofílico e possui desvantagens. Sistemas nanoestruturados de fármacos como lipossomas PEGlados são largamente empregados para a melhora da farmacocinética e potencialização da ação terapêutica. Ademais, a funcionalização de lipossomas com anticorpos monoclonais pode permitir a entrega seletiva do fármaco encapsulado à célula alvo. No presente trabalho objetivou-se desenvolver e caracterizar lipossomas e imunolipossomas funcionalizados com trastuzumabe, contendo paclitaxel, metformina hidrocloreto e/ou rapamicina, bem como avaliar as formulações através de estudos in vitro e in vivo. Os resultados mostraram que a metformina hidrocloreto foi encapsulada com baixa eficiência, menor que 20%, ao passo que paclitaxel e rapamicina puderam ser co-encapsulados com adequados valores de eficiência de encapsulação, equivalente a 56,32% para paclitaxel e 73,31% para rapamicina, e tamanho de partícula nanométrico, de 136,95 nm em composição biocompatível baseada em SPC:Col:DSPE-PEG(2000). Os dois fármacos apresentaram liberação lenta, e foram convertidos às formas molecular e amorfa, respectivamente para paclitaxel e rapamicina quando encapsulados. Os imunolipossomas foram funcionalizados com elevada eficiência com trastuzumabe e mantiveram o tamanho nanométrico, com adequados valores de encapsulação dos fármacos. Ainda, mostrou-se o sinergismo entre paclitaxel e rapamicina coencapsulados em lipossomas em células triplo negativas (4T1) e houve sinergismo entre os dois fármacos, mediado pelo anticorpo em imunolipossomas frente à linhagem celular HER2 positiva (SKBR3), em virtude do aumento do uptake celular mediado pelo trastuzumabe. Finalmente, os resultados obtidos in vitro foram confirmados in vivo, sendo que os lipossomas com paclitaxel e rapamicina coencapsulados foram capazes de controlar o crescimento tumoral em modelo de câncer de mama triplo negativo, ao passo que o imunolipossoma com os dois fármacos permitiu o controle do crescimento de tumores xenográficos HER2 positivos, cuja média de volume tumoral correspondeu a 25,27%, 44,38% e 47,78% das médias dos volumes tumorais de controle negativo, positivo e lipossoma, respectivamente. Portanto, a formulação desenvolvida nesse trabalho tem potencial para ser avaliada em estudos clínicos. |
