Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2019 |
| Autor(a) principal: |
Rosa, Juliana dos Santos |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60137/tde-24052019-145811/
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Resumo: |
O tratamento de câncer baseado em plataformas multifuncionais tem sido, de forma geral eficientes, pois tratam-se de terapias que atuam de forma simultânea em mais de uma das vias da patogênese no câncer. Neste sentido, a co-administração de fármacos antimetabólicos, tal como o 5-Fluorouracil (FU) e small interference RNA (siRNA) específicos para alvos do câncer, representam uma estratégia racional para o tratamento do câncer de pele. O 5FU é um fármaco que possui importante aplicação no tratamento tópico do câncer de pele. No entanto, sua baixa meia vida e altas toxicidades cutânea e sistêmica impede a adesão correta ao tratamento. Um dos grandes alvos para tratamentos de tumores, são as proteínas da família BCL-2, estas impedem que a cascata da apoptose se ative. Uma das maneiras mais eficazes para reduzir a super expressão de proteínas, é o uso de small interfering RNA (siRNA) específicos, que impedirão que o RNA mensageiro seja traduzido na proteína alvo. Entretanto, aspectos físico-químicos e biológicos do 5FU e de siRNA impedem uma adequada biodisponibilidade no tecido cutâneo após aplicação tópica. Desta forma, o desenvolvimento de sistemas nanoestruturados para a co-administração do 5FU e de siRNA específico para proteína BCL-2, representa uma alternativa para a redução dos efeitos adversos e o aumento da segurança terapêutica. Assim, o presente trabalho objetivou desenvolver e caracterizar carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) para encapsular o 5FU e complexar com siRNA BCL-2, além de sua avaliação in vitro para perfis de liberação, permeação cutânea, retenção cutânea, bem como viabilidade e transfecção celular, além de ensaios ex vivo visando conhecer as características de interação com a pele humana, e por fim, avaliação da atividade antiproliferativa e apoptótica. Os resultados obtidos demonstram que o CLN desenvolvido possui diâmetros de partículas, índices de polidispersão e potencial zeta adequados para exercer sua função, se mostrou estável, além de ter encapsulado o 5FU e complexado com o siRNA de maneira eficiente. O CLN apresentou perfis de permeação e retenção cutânea in vitro promissoras para aplicação tópica dos agentes terapêuticos em questão. A viabilidade celular indicou que o CLN desenvolvido possui IC50 menores para as linhagens tumorais, além de apresentarem transfecção celular comparado com o controle Lipofectamina 2000®. Os ensaios ex vivo foram indispensáveis para entender o comportamento do CLN desenvolvido na pele humana e o mesmo impediu o estrato córneo de descamar, devido ao filme lipídico oclusivo que formou, sendo esta uma observação inédita no modelo hOSEC. Os ensaios de atividade, por ELISA, Western Blot e qRT-PCR se complementaram e apontaram que o CLN foi capaz de reduzir significativamente, a proliferação das linhagens tumorais e o RNAm para a proteína BCL-2. Estes resultados em conjunto cooperam entre si para que o CLN em questão seja considerado promissor para o tratamento tópico do câncer de pele |
