Papel de Blimp-1 na resposta imunológica ao Paracoccidioides brasiliensis

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Souza, Fernanda Mesquita de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Paracoccidioides brasiliensis; Blimp-1; Experimental paracoccidioidomycosis; Fator de transcrição; Fungal infection; Infecção fúngica; Micose sistêmica; Paracoccidioidomicose experimental; Systemic mycosis; Transcription factor
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17147/tde-11042024-112250/

Introdução: Respostas Th2/Th9 estão associadas à susceptibilidade a PCM, enquanto respostas Th1/Th17 à resistência. Nos últimos anos muitos grupos de pesquisa, focaram no entendimento do papel de Blimp-1 em diferentes contextos, com intuito de promover esse fator de transcrição a potencial candidato a alvo terapêutico. Nosso grupo, com o mesmo interesse mostrou sua importância no controle da inflamação alérgica e na limitação de respostas Th1 no modelo de infecção causada pelo Trypanosoma cruzi. Pensando nisso, consideramos entender como é o controle exercido por esse fator de transcrição durante a PCM experimental. Objetivo: Determinar o papel do fator de transcrição Blimp-1 na regulação da resposta imune durante a infecção sistêmica pelo fungo P. brasiliensis. Métodos e Resultados: Os camundongos machos Blimp-1 f/f CD4 Cre+ (Blimp-1CKO) e Blimp-1 f/f CD4 Cre- (WT) foram infectados por via intravenosa com 1x106 leveduras viáveis da cepa virulenta de P. brasiliensis (Pb18). Durante a PCM experimental (7, 15 e 30 dias de infecção - pi), esses animais foram avaliados quanto a carga fúngica, desenvolvimento e aspectos da inflamação granulomatosa e fenotipagem de leucócitos nos pulmões. A ausência de Blimp-1 resultou na redução de Pb18 viáveis nos pulmões a partir da primeira semana de infecção, essa redução se manteve até a quarta semana de infecção. Após 30 p.i, corroborando com esse dado, observamos drástica redução da quantidade de estruturas fúngicas nas lâminas de pulmões provenientes de camundongos Blimp1CKO, em especial do foco granulomatoso. Em relação a indução da resposta inflamatória, após 15 pi, detectamos que o grupo Blimp-1CKO apresentou um infiltrado de células mononucleares mais intenso, onde observou-se alterações na arquitetura pulmonar associadas a redução do espaço aéreo. Identificamos e mensuramos as populações celulares presentes nesse mesmo tempo de infecção, e comparado com os controles, camundongos Blimp-1CKO apresentaram acúmulo de células T CD4+ IFN-γ+ e γδ+ IL-17+ nos pulmões, células sabidamente implicadas no controle da replicação fúngica. Isso refletiu na redução do acúmulo e ativação de células fagocíticas (cDCs2, MoDCs/ MΦ intersticiais e MΦ alveolares transicionais), células importantes para eliminação do fungo. Interessantemente, após 30 pi, a análise histopatológica revelou espaço aéreo preservado com a presença de leve infiltrado inflamatório misto e multifocal nas regiões peribronvasculares nos pulmões de animais Blimp-1CKO. Nesses animais houve ainda redução da intensidade da deposição de colágeno do tipo I e III. Conclusão: Coletivamente, esses dados demonstram que Blimp-1 favorece a progressão da infecção fúngica causada pelo P. brasiliensis ao reduzir o acúmulo de células importantes para o controle da replicação fúngica no local da infecção.