Oxisteróis e sua relação com a neuroinflamação na esclerose lateral amiotrófica

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Lima, Rodrigo Santiago
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Amyotrophic lateral sclerosis; Doenças neurodegenerativas; Esclerose lateral amiotrófica; Neurodegenerative diseases; Neuroinflamação; Neuroinflammation; Oxisteróis; Oxysterols
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-12122023-105206/

O cérebro é um órgão rico em colesterol, onde o mesmo pode atuar na integração de membranas celulares e formar baínhas de mielina. A barreira hematoencefálica (BBB) segrega o sistema nervoso central (CNS) da corrente sanguínea, prevenindo que esta região sofra flutuações nas concentrações de colesterol provenientes da circulação. A homeostase do colesterol é regulada, entre outros fatores, por oxisteróis, produtos de oxidação derivados do metabolismo enzimático ou nãoenzimático do colesterol. Diversos estudos têm reportado alterações nos níveis de oxisteróis em diversas doenças neurodegenerativas incluindo a Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA/ALS). Além disso outras características incluem perda da integridade da BBB, neuroinflamação e mais recentemente aumenta da permeabilidade intestinal. Este trabalho teve como objetivo investigar alterações nos níveis de oxisteróis no plasma e na medula espinhal de ratos SOD1G93A (modelo animal de ALS) e as possíveis relações destas perturbações com a permeabilidade intestinal e o processo neuroinflamatório. Foram encontradas concentrações menores de 24(S)-OH na medula e maiores deste mesmo oxisterol no plasma dos animais sintomáticos (ALS com 120 dias), indicando uma diminuição da população de neurônios, bem como uma perda da integridade da BBB, permitindo o vazamento de 24(S)-OH para o plasma. Também foram encontrados níveis maiores de 25-OH, oxisterol relacionado ao processo inflamatório, tanto no plasma quanto na medula dos animais sintomáticas mas também na medula dos ratos assintomáticas (90 dias) indicando que a neuroinflamação pode estar se estabelecendo antes do início dos sintomas. A quantificação de LBP (LPS-binding protein) no plasma, como marcador tanto dos níveis de endotoxina circulante como de permeabilidade intestinal mostrou que esta proteína apresenta maiores concentrações nos ratos SOD1G93A assintomáticos. A análise lipidômica dos eritrócitos revelou uma redução nas espécies de fosfatidilcolinas contendo ácidos graxos poli-insaturados (DHA e ARA), precursores de mediadores inflamatórios nos animais sintomáticos, provavelmente como reflexo de um quadro inflamatório sistêmico neste estágio da doença. Os resultados do estudo corroboram a hipótese de que um aumento na permeabilidade intestinal pode estar correlacionado a eventos neuroinflamatórios e às alterações observadas nos níveis de oxisteróis.