O papel da orexina no núcleo dorsal da rafe na mediação de respostas defensivas associadas ao pânico

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Hernandes, Paloma Molina
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Beetle mania task; CO2 exposure; Dorsal raphe nucleus; Exposição ao CO2; Núcleo dorsal da rafe; Orexin; Orexina; Panic disorder; Serotonin; Serotonina; Transtorno do pânico
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-25072024-110616/

O envolvimento do sistema serotoninérgico com a fisiopatologia do transtorno do pânico (TP) é reconhecida há décadas. No sistema nervoso central a serotonina é encontrada em sete núcleos específicos, dentre os quais destaca-se o núcleo dorsal da rafe (NDR), principal fonte de inervação serotonérgica para estruturas encefálicas criticamente envolvidas na fisiopatologia do TP, como a substância cinzenta periaquedutal dorsal (SCPd). Sabe-se que na SCPd, a serotonina promove efeito de reduzir a expressão de respostas fuga, comportamento consistentemente associado ao pânico, em diferentes modelos animais. Recentemente, o papel desempenhado por projeções orexinérgicas que partem do hipotálamo lateral, área perifornical e do hipotálamo dorso-medial têm merecido crescente atenção devido a sua capacidade de modular a expressão de comportamentos defensivos relacionados ao pânico. Estudos recentes mostram que a orexina-A (OXA) no NDR é capaz de excitar neurônios serotonérgicos, o que presumivelmente acarretaria um aumento de liberação de serotonina para áreas como a SCPd, ocasionando um possível efeito panicolítico. No entanto, esta hipótese ainda não foi avaliada experimentalmente. O objetivo geral do presente trabalho foi o de investigar o papel da OXA no NDR, mais especificamente no subnúcleo asas-laterais, na modulação de respostas de fuga em camundongos, através do emprego de modelos de pânico respiratório e não respiratório. Para tal, no experimento 1, investigamos o papel dos receptores orexinérgicos do tipo 1 (OX1R) localizados nas asas-laterais, através da administração local do antagonista SB 334867 e da própria OXA, na modulação do comportamento de fuga medido no modelo experimental de exposição a uma alta concentração de CO2 (20%). Os resultados obtidos demonstram que a injeção intra-asas-laterais do antagonista do OX1R não alterou o número de saltos e nem a atividade locomotora dos animais. Já a injeção da maior dose de OXA (28pmol/50nl) foi capaz de reduzir o número de saltos sem alterar a atividade locomotora, sugerindo um efeito panicolítico. Na sequência, ainda utilizando o teste de exposição ao CO2, investigamos o papel dos receptores 5-HT1A da SCPd na mediação das consequências comportamentais decorrentes da estimulação farmacológica de receptores OX1R nas asas-laterais do NDR. Os resultados mostraram que a injeção prévia do antagonista de receptores 5-HT1A WAY-100635 na SCPd bloqueou o efeito de redução de saltos provocado pela injeção de OXA. Na segunda etapa do trabalho, a fim de verificar a generalidade de nossos achados, investigamos as consequências de injeções intra-asas laterais de OXA em camundongos submetidos ao \"Beetle mania task\" (BMT), usado como modelo de pânico não respiratório. Antes desta análise, procuramos validar este teste para o uso em nosso laboratório. Verificamos que a linhagem de camundongos C57Bl/6 é que a mais expressa respostas de fuga quando comparada às linhagens Balbc, Swiss e CD1. Em camundongos C57Bl/6, a droga panicolítica alprazolam reduziu o número de fugas horizontais e salto, além de aumentar a tolerância ao besouro-robô. Já o ansiolítico diazepam reduziu o número de fugas horizontais. Por sua vez o tratamento crônico com a fluoxetina não alterou nenhum dos comportamentos observados. Em relação as consequências de injeções de OXA nas asas-laterais, os resultados mostraram que a OXA em sua maior dose aumentou o número de saltos, sem alterar os demais comportamentos analisados. Os resultados obtidos indicam o envolvimento da OXA nas asas-laterais do NDR na modulação dos comportamentos defensivos relacionados ao pânico. No entanto, a direção desta regulação parece depender do estímulo panicogênico empregado.