Produção de biblioteca de compostos derivados de produtos naturais: síntese e estudo de atividades biológicas

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Mello, Rodrigo Brito de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Afidicolina; Aphidicolin; Bioisosterism; Bioisosterismo; Caffeic acid phenethyl ester; Fenetil éster do ácido cafeico; Molecular simplification; Naftoquinonas; Naftoquinones; Natural products; Produtos naturais; Simplificação molecular
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60138/tde-17042015-151409/

O presente trabalho trata da semissíntese de análogos de importantes compostos líderes (afidicolina, lausona, lapachol e CAPE) utilizando técnicas de química medicinal como bioisosterismo, adição de grupamento funcional e simplificação molecular. Dessa forma foi possível obter uma biblioteca de análogos racionais, visando a manipulação de parâmetros físico-químicos e estruturais, para fins de bioprospecção. Foram desenvolvidos derivados de afidicolina mais lipofílicos, por meio da acilação das hidroxilas presentes na estrutura química deste terpeno. Tentativas de formação de bioisósteros, sais e de ésteres fosfato das hidroxinaftoquinonas naturais - lapachol e lausona, foram realizadas visando avaliar a influência do pKa sobre a atividade deste tipo de moléculas, bem como aumentar hidrossolubilidade. Neste caso, foram observadas reações paralelas, como um rearranjo molecular para a formação de aminonaftoquinonas, no estudo da cicloadição de azida de sódio com grupos cianos. Ademais, foi estudado o efeito da simplificação molecular de CAPE (fenetil éster do ácido cafeico), visando entender os requisitos estruturais de atividade antitumoral desta classe de compostos. Neste trabalho, foram obtidas 14 moléculas e testadas para diferentes atividades biológicas. Derivados naftoquinoidais se mostraram ativos frente à inibição de DHODH em ensaio sobre a enzima e também em ensaio celular. Adicionalmente, análogos simplificados do CAPE apresentaram alta atividade antitumoral, com segurança, em comparação ao controle 5-fluorouracila.