Estudo da relação entre estrutura química e atividade biológica de inibidores de NADPH Oxidase em leucócitos: relevância da oxidabilidade e hidrofobicidade

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Paracatu, Luana Chiquetto [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: NADPH Oxidase; Leucócitos; Éster Fenetílico do ácido cafeico; Ânion superóxido; Leucocytes; Caffeic acid phenethyl ester; Superoxide anion
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/141533

Inúmeras patologias têm a sua gênese e/ou progressão relacionadas à produção desregulada de intermediários oxidantes. O complexo multienzimático NADPH oxidase é um dos componentes de maior relevância neste contexto, pois é uma das principais fontes de ânion superóxido no organismo animal. Sendo expresso em inúmeros tecidos, incluindo leucócitos e células do tecido endotelial, o desenvolvimento de inibidores eficientes deste complexo enzimático poderá significar uma nova terapêutica para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Com objetivo de explorar a relação entre a estrutura molecular, as propriedades químicas e atividades biológicas, utilizamos o éster fenetílico do ácido cafeico (CAPE) como inibidor do complexo enzimático NADPH oxidase e comparamos sua eficácia com o seu precursor ácido cafeico e os derivados, éster fenetílico do ácido cinâmico e o ácido clorogênico, correlacionando-os a respeito a sua hidrofobicidade, propriedades redox e inibição do complexo NADPH oxidase em leucócitos ativados. A hipótese seria de que um aumento da hidrofobicidade provocado pela esterificação do ácido cafeico poderia facilitar o seu acesso à membrana celular e assim alterar seu efeito como possível inibidor de NADPH Oxidase. Os resultados, em ensaios in vitro, mostraram que as alterações na hidrofobicidade não provocaram alterações significativas no potencial de oxidação e potencial antioxidantes dos compostos testados. Quando testados em leucócitos ativados (modelos ex vivo), a esterificação provocou uma melhora significativa na capacidade de inibição do complexo NADPH oxidase. Este potente efeito se propagou às EROs decorrentes de ânion superóxido e produzidas por leucócitos, como peróxido de hidrogênio e ácido hipocloroso, entretanto, sem alterar a capacidade fagocítica dos leucócitos. Os resultados deste estudo mostram que nos ensaios celulares o CAPE foi o composto mais potente em relação ao seu precursor ácido e ácido clorogênico, sendo significativamente mais efetivo na inibição da produção das EROs. Da mesma forma, CAPE foi o inibidor mais eficaz da expressão de TNF-α e IL-10 por Staphylococcus aureus células estimuladas. Em conclusão, a presença do grupo catecol e a maior hidrofobicidade, do CAPE, foram essenciais para os efeitos biológicos, confirmando nossa hipótese. Considerando-se o envolvimento da NADPH-oxidases na génese e progressão de doenças inflamatórias, CAPE deve ser considerada como uma droga anti-inflamatória promissora.