Descoberta de derivados de hidrazinobenzimidazol como inibidores de Plasmodium falciparum: Síntese orgânica, atividade biológica e relação estrutura-atividade

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Souza, Guilherme Eduardo de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Drug design; Inhibitor; Inibidor; Malaria; Malária; Planejamento de fármacos
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-30052018-114826/

A malária é a doença tropical com maior taxa de mortalidade global. O surgimento de resistência às terapias de primeira linha reforça a necessidade do desenvolvimento de novos candidatos a fármacos. O objetivo deste trabalho foi a descoberta de inibidores e otimização da atividade destas moléculas como candidatos a compostos líderes para o desenvolvimento de novos agentes antimaláricos. Nesse sentido, realizamos a triagem da coleção Malaria Box e identificamos 11 moléculas de diferentes classes químicas como candidatos a inibidores da enzima enolase de Plasmodium falciparum (Pfeno). Em seguida, determinamos a potência inibitória contra a enzima alvo (IC50 entre 11 – >1.000 μM), atividade antiplasmodial in vitro contra a forma eritrocítica do parasito (EC503D7 entre 5,6–1.600 nM) e citotoxicidade (MCL50 > 19 μM) do subconjunto de 11 compostos do Malaria Box (1–11). Ensaios de combinação com o antimalárico artesunato e estágio de ação foram conduzidos para avaliar o potencial de associação e qual fase do ciclo eritrocítico seria mais suscetível as moléculas desse subconjunto. Os resultados obtidos indicam que alguns compostos apresentam caráter aditivo (2 e 9) ou antagônico (1, 3–8, 10 e 11) em relação ao artesunato e ação rápida (1–3, 5, 7, 9–11) ou lenta (4, 6 e 8) no desenvolvimento do parasita. Diante desses resultados, um conjunto de critérios estruturais e de atividade biológica foi estabelecido para a seleção de um candidato para estudos de relação estrutura-atividade (SAR). O derivado de hidrazinobenzimidazol (4) foi selecionado como hit inicial e 24 derivados (12–35) foram planejados, sintetizados e tiveram a atividade de inibição enzimática (IC50 entre 44 – >200 μM), atividade antiplasmodial contra cepas sensível (EC503D7 entre 0,19–14 μM) e resistente (EC50K1 entre 0,15–2,4 μM) e citotoxicidade (MCL50 > 3,7 μM) determinadas no primeiro ciclo de SAR. Os dados obtidos sugerem que a enzima Pfeno não é o alvo principal de ação dos derivados hidrazinobenzimidazol, contudo, a atividade antiplasmodial da série indicou razoável distribuição em termos de potência e variabilidade estrutural que permitiram a construção de um modelo HQSAR (q2= 0,64 e r2 = 0,93) adequado para o planejamento e predição da atividade inibitória de oito novos derivados hidrazinobenzimidazol (36–43). Os novos derivados foram sintetizados e tiveram sua atividade antiplasmodial (EC503D7 entre 0,10–2,3μM), citotoxicidade (MCL50 > 3 μM) e seletividade (SI > 5) determinadas. Os dados de validação prospectiva do modelo indicaram boa correlação entre a atividade real e predita para os novos derivados. Além disso, neste segundo ciclo de SAR foi descoberto o composto 41 como o mais potente (EC50 = 0,1 μM) e seletivo (SI > 2.000) da série investigada neste trabalho. Nossos resultados indicam que os derivados hidrazinobenzimidazol são moléculas atrativas para a descoberta de compostos líderes para o desenvolvimento de candidatos a fármacos antimaláricos.