Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2018 |
| Autor(a) principal: |
Cardena, Mari Maki Síria Godoy |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-11092018-134127/
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Resumo: |
As doenças cardiovasculares lideram as causas de morte em vários países, inclusive no Brasil, sendo a insuficiência cardíaca (IC) uma das enfermidades mais frequentes. Associações entre ancestralidade genética e susceptibilidade ao desenvolvimento da IC já foram relatadas em diferentes populações. O presente estudo teve como objetivo estimar as ancestralidades global e local de 492 pacientes com IC, identificar regiões e ancestralidades genômicas associadas à IC, seus fatores de risco (diabetes e hipertensão) e à mortalidade causada pela IC, por meio do mapeamento por miscigenação (AM, admixture mapping). Utilizando 182.090 Polimorfismos de Nucleotídeo Único (SNPs, Single Nucleotide Polymorphisms) comuns à nossa população e a três populações ancestrais (europeia, africana e ameríndia) foram realizadas as análises das ancestralidades global e local. Todos os pacientes apresentaram maior proporção de ancestralidade global europeia, média de 0,618±0,218. As análises de AM da IC e da diabetes não mostraram nenhuma região associada, nas três ancestralidades avaliadas. No estudo de AM da hipertensão houve associação estatisticamente significativa com a ancestralidade local africana no cromossomo 2 (chr2p25.3) (p=4,65x10-5). Nessa região estão mapeados 7 RNAs não codificantes, 2 RNAs longos de região intergênica não codificadores de proteína, 44,93% do gene Syntrophin Gamma 2 (SNTG2) e o gene que codifica uma proteína de transmembrana (TMEM18). A análise de AM da mortalidade por IC foi realizada com os mesmos 492 pacientes com IC, usando o modelo caso-controle, sendo o grupo de casos (n=248) composto por pacientes em óbito no final de 4 anos de avaliação, e o grupo de controles (n=244), de indivíduos que ainda estavam vivos no final desse mesmo período. Foi observada associação estatisticamente significativa com a ancestralidade local europeia no cromossomo 6 (chr6p22.3) (p=6,805x10-5). Nessa região estão mapeados 30,74% do gene Ataxina 1 (ATXN1) e o gene Guanosina Monofosfato Redutase (GMPR). O mapeamento fino nessa região, com 7.916 SNPs, apresentou dois marcadores genéticos, rs1042391 e rs2142672, com resultados significativos (p=1,140x10-4, p=3,921×10-4, respectivamente). O alelo em homozigose TT do rs1042391 foi associado a um aumento de 21% ao risco de morte por IC (HR=1.21, p=0,0013), enquanto que o alelo em homozigose CC do rs2142672 foi associado a um aumento de 51% ao risco de morte por IC (HR=1.51, p=0,0004). Estes são achados iniciais e, como tal, devem ser considerados como hipóteses geradoras. Apesar disso, ficou demonstrado a utilidade do estudo de AM para identificar regiões com diferentes ancestralidades genômicas que podem contribuir para o risco de doenças complexas em populações geneticamente miscigenadas. Esses dados podem auxiliar na compreensão da etiologia genética da hipertensão e da mortalidade em pacientes com IC, relacionados à ancestralidade, podendo servir como ponto de partida para estudos funcionais na tentativa de aprofundar os conhecimentos dos processos biológicos que levam à hipertensão e à IC. Estudos futuros são necessários para replicar as associações encontradas, detectar variáveis causais que conduzem essas associações e explorar aplicações clínicas para as regiões de genes consistentemente associadas a mortalidade em pacientes com IC e à hipertensão |
