Leucotrienos no diabetes Tipo 1: ativação de um fenótipo imunometabólico distinto em macrófagos

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Pereira, Nayara
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: fatty acids oxidation; meta-inflammation; oxidação de ácidos graxos; Ucp1; UCP1
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42133/tde-28042022-112502/

O diabetes tipo 1 (DT1) é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia, hipoinsulinemia e dislipidemia. Esse desbalanço de nutrientes leva a inflamação sistêmica conhecida como meta-inflammatione a comorbidades ligadas ao DT1. Leucotrienos são mediadores lipídicos que contribuem para o estabelecimento da inflamação sistemica no DT1 e afetam o fenótipo inflamatório de macrófagos nessa condição. Além disso, leucotrienos contribuem para o aumento do metabolismo oxidativo mitocondrial em macrófagos através de seu efeito na da proteína desacopladora UCP1. Entretanto, quais vias metabólicas, qual o papel destas e como elas afetam a função dos macrófagos no DT1 nunca tinha sido estudado. Neste trabalho mostramos que a via de oxidação de ácidos graxos dependente de leucotrienos e associada a atividade da proteína desacopladora UCP1 são fatores importantes para a ativação de macrófagos peritoneais no DT1. Mostramos que leucotrienos contribuem para um fenótipo pró-inflamatório porém com traços de fenótipo de reparo e que essas células possuem metabolismo oxidativo elevado associado a alta expressão da proteina desacopladora UCP1. A produção de citocinas IL-12,IL-1 e IL-10, elevada em macrófagos diabéticos de maneira dependente de leucotrienos, caiu drasticamente após o bloqueio da oxidação de ácidos graxos pela droga Etomoxir, indicando o papel importante dessa via na ativação de macrófagos. Como evidência disto, ensaios in vitro mostraram que a expressão proteica de UCP1 em macrófagos aumenta de maneira dependente de leucotrienos quando essas células são colocadas em meio condicionado derivado de lipólise. Por fim, mostramos que leucotrienos contribuem para a meta-inflammationinduzindo a inflamação no tecido adiposo epidimal, intensificando a perda de adiposidade de animais diabéticos. Nossos resultados indicam um papel importante dos leucotrienos na ativação e na condição imunometabólica de macrófagos peritoniais além de contribuir para o estabelecimento da inflamação sistêmica no DT1.