Identificação e caracterização de mecanismos celulares e moleculares envolvidos na regulação da massa muscular esquelética durante o hipertireoidismo experimental.

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Oliveira, André Cruz de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Hipertireoidismo; Hyperthyroidism; MDM2; Miostatina; Músculo esquelético; Myostatin; Rptor; Skeletal muscle
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-22122021-150157/

Os hormônios tireoidianos são fundamentais no controle dos processos celulares, sobretudo através da regulação da transcrição gênica desencadeada pela triiodotironina (T3). Entretanto, níveis supra fisiológicos deste hormônio, hipertireoidismo, alteram o fenótipo dos tecidos-alvo estabelecendo patologias. No músculo esquelético o hipertireoidismo correlaciona-se com atrofia como a resultante de processos que podem englobar estímulo proteolítico e inibição da síntese proteica. Com o intuito de compreender de forma ampla a ação do T3 no músculo esquelético buscou-se identificar novos alvos da regulação hormonal por meio da análise da expressão global dos genes envolvidos nas vias de síntese e degradação proteica. Acerca do eixo catabólico, identificou-se a regulação positiva da proteína E3 ligase MDM2 exclusivamente nas fibras musculares rápidas. Nestas fibras o MDM2 encontra-se no citoplasma e núcleo, neste último, colocalizado com o fator de transcrição PAX7. Em resposta ao T3 há o aumento de translocação nuclear de MDM2 entretanto a co-marcação com PAX7 é diminuída. De forma semelhante, a elevação dos níveis de T3 inibem a translocação de FOXO3, um fator de transcrição passível de desativação por MDM2. Além disso, a inibição farmacológica de MDM2 em cultura de miotubos potencializou os efeitos do T3 ao gerar estruturas menores e com expressão elevada de atrogenes. Assim, nossos resultados indicam que o MDM2 pode estar envolvido em uma resposta pro-trófica ao T3 no músculo esquelético. Por outro lado, a análise dos componentes da via de síntese mTOR indicou queda rápida e expressiva de Rptor, uma subunidade fundamental para o pleno funcionamento de mTORC1. Surpreendentemente, não há elementos responsivos ao T3 na região promotora de Rptor, de forma que se explorou a hipótese da inibição indireta de Rptor por intermédio da via da miostatina. De fato, verificou-se elevados níveis de miostatina em resposta ao T3, contudo houve menor marcação nuclear de SMAD3. Além disso, os elevados níveis de T3 intensificaram a síntese proteica de novo, apesar da diminuta fosforilação de mTOR e P70S6K. Por fim, o silenciamento da miostatina ou a expressão ectópica de Rptor protegeram o músculo esquelético da atrofia induzida por T3. Dessa forma, concluímos que a inibição Rptor é essencial para o estabelecimento da atrofia induzida por T3, que por sua vez se estabelece a despeito dos elevados níveis de síntese proteica.