Papel das sirtuínas sobre a função mitocondrial e a neurogênese em diferentes modelos celulares de hipóxia: relevância para a gênese e progressão da esquizofrenia.

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Silva, Luiz Felipe Souza e
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Epigenetic modulation; Esquizofrenia; Hipóxia; Hypoxia; Mitochondria; Mitocôndria; Modulação epigenética; schizophrenia
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-08082023-101118/

A hipóxia é um fator ambiental relacionado com complicações no neurodesenvolvimento devido à disfunção mitocondrial. Uma vez que as sirtuínas estão envolvidas na regulação do metabolismo mitocondrial e celular, investigamos se os moduladores das sirtuínas poderiam ser uma estratégia protetora contra a hipóxia. Para tal, utilizamos astrócitos e neurônios primários do córtex de animais Wistar (controle), e Ratos Hipertensos Espontâneos (modelo de hipóxia e esquizofrenia neonatal) expostos ao indutor de hipóxia química, o cloreto de cobalto (CoCl2). As células foram tratadas com CoCl2 800<font face = \"symbol\">mM e 2 mM por 24 horas, e foram previamente e simultaneamente estimuladas com Nicotinamida (50 <font face = \"symbol\">mM), Resveratrol (0,5 <font face = \"symbol\">mM) e Sirtinol (5 <font face = \"symbol\">mM) (num total de 48 horas). Foram analisados a capacidade de retenção de cálcio mitocondrial, o potencial de membrana mitocondrial e os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS). Além disso, investigamos a expressão de genes relacionados ao metabolismo, dinâmica e biogênese mitocondrial, bem como os níveis de compostos de alta energia. Vimos que a hipóxia química e neonatal induzem a despolarização mitocondrial, diminuição da capacidade de retenção de cálcio, e aumento dos níveis de ROS, da expressão do Nfe2l2 e de genes relacionados a biogênese e fissão mitocondrial. A hipóxia também diminuiu os níveis de ATP e elevou os níveis de piruvato e lactato. A exposição prévia a todos os moduladores de sirtuínas aumentou a viabilidade dos astrócitos e neurônios, a expressão de Nfe2l2 e reduziu a produção de ROS. Nos astrócitos, ainda houve um estímulo da biogênese mitocondrial, e nos neurônios, houve um aumento na produção de ATP, piruvato, lactato e da expressão de genes relacionados a fusão das mitocôndrias. Em conjunto, nossos resultados sugerem que os moduladores de sirtuínas podem ser usados como uma estratégia protetora contra a hipóxia, já que parecem contribuir para uma melhor compreensão de seus efeitos no sistema nervoso central e para o melhor entendimento da função mitocondrial e sua relação com distúrbios do neurodesenvolvimento.