Papel do sensor de DNA citoplasmático, STING, no desenvolvimento e manutenção da dor neuropática induzida por cisplatina

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Andrade, Fabio Bonifacio de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Chemotherapy; Chronic pain; Dor crônica; Interleucina 6; Interleukin 6; Nociceptores; Nociceptors; Pattern recognition receptors; Quimioterápico; Receptores de reconhecimento de padrão
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-23102023-104755/

A dor neuropática induzida por cisplatina (DNIC) é um efeito adverso comum experimentado por pacientes com câncer submetidos a terapêutica com cisplatina. Essa condição afeta a qualidade de vida e pode persistir mesmo após o término do tratamento. Associado a baixa eficácia das terapêuticas vigentes para o manejo da dor neuropática, a busca por novos alvos moleculares passíveis de intervenção farmacológica se faz necessária. Nesse sentido, evidências emergentes associam o envolvimento da disfunção mitocondrial com o desenvolvimento de neuropatia induzida por cisplatina; ademais, já foi demonstrado que a cisplatina provoca o escape citoplasmático de DNA mictocondrial (mtDNA) em células renais. Portanto, hipotetizamos que o dano mitocondrial induzido por cisplatina em neurônios sensoriais do gânglio da raiz dorsal (GRD) poderia induzir a ativação do estimulador de genes de interferon (STING). O STING é um sensor de DNA citoplasmático que reconhece dinocleotídeos cíclicos anormalmente presentes no citoplasma celular que podem ser produzidos em resposta a ativação do GMP-AMP cíclico sintase (cGAS). A Ativação de STING promove a ativação de fatores de transcrição que levam a indução da expressão de genes associados a citocinas inflamatórias, como intérferons do tipo I, fator de necro tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL-6). Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar a participação do STING no desenvolvimento e manutenção da DNIC. Inicialmente, observamos que o tratamento com cisplatina foi capaz de induzir o aumento de DNA dupla fita no citoplasma das células do GRD de camundongos, como indicativo de injúria mitocondrial. Além disso, a expressão de STING foi observada em diferentes populações neuronais do GRD de camundongos. Notavelmente, foi observado que camundongos incapazes de sintetizar STING (STING GT) submetidos a DNIC apresentaram redução da hipersensibilidade nociceptiva mecânica ao longo dos dias quando comparado a animais selvagens. De maneira complementar, camundongos selvagens submetidos ao modelo de DNIC associado a administração sistêmica de antagonista de STING (C-176) também foram protegidos. Adicionalmente, camundongos cGAS-/- foram similarmente protegidos contra o desenvolvimento de DNIC. Para determinar o tipo celular no qual a expressão de STING seria determinante para o fenótipo observado, geramos animais em que o STING foi seletivamente deletado em nociceptores. Interessantemente, estes animais também apresentaram redução da hipersensibilidade nociceptiva mecânica ao longo dos dias quando comparado a animais controle. A análise da expressão aumentada de citocinas revelou aumento tão somente de IL-6 no GRD de camundongos selvagens submetidos às injeções de cisplatina, mas não no GRD de camundongos STING GT. Nesse contexto, foi visto que camundongos IL-6-/- são também protegidos contra o desenvolvimento de DNIC. A cultura primária de neurônios sensitivos do GRD estimulados com agonista de STING, CAY10748, revelou expressão aumentada de IL-6 nestas células. Em conjunto, nossos dados mostram que o STING expresso em nociceptores do GRD de camundongos é determinante para o desenvolvimento da DNIC. Ademais, demonstramos que a ativação de STING em resposta ao tratamento com cisplatina ocorre possivelmente as custas da injúria mitocondrial com consequente escape citoplasmático de mtDNA e que a atuação de STING se dá através da indução de IL-6 nos próprios nociceptores. Em suma, nossos dados demonstram que o STING expresso em nociceptores desempenha um papel pró-nociceptivo no contexto da DNIC e representa um possível alvo a ser explorado para o tratamento da dor neuropática.