Biomarcadores genômicos e mecanismos de benefício de imunoterapia intravesical com Bacilo Calmette-Guérin (BCG) em pacientes portadores de carcinoma urotelial não músculo invasivo da bexiga

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Bastos, Diogo Assed
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Bexiga urinária; Biomarcadores tumorais.; Biomarkers tumor; Imunoterapia; Mutação; Mutation; Mycobacterium bovis Immunotherapy; Mycobacterium bovis; Neoplasias urológicas; Urinary bladder; Urologic neoplasms
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-25072021-231725/

INTRODUÇÃO E OBJETIVOS: O tratamento padrão do carcinoma urotelial não músculo invasivo da bexiga (CNMIB) consiste na ressecção transuretral do tumor vesical (RTU) seguida de terapia intravesical com Bacillus Calmette-Guérin (BCG). Entretanto, cerca de 25-45% dos pacientes não apresentam benefício deste tratamento e, até o momento, não há biomarcadores validados para guiar a seleção de pacientes. A identificação de biomarcadores preditivos de resposta é de fundamental importância para maximizar o uso clínico do BCG em pacientes com maior chance de benefício e potencialmente reduzir o risco de desabastecimento do BCG. Os objetivos deste estudo foram identificar biomarcadores genômicos e caracterizar o mecanismo de benefício da imunoterapia com BCG no tratamento do CNMIB. MÉTODOS: Trinta e cinco pacientes portadores de CNMIB tratados com BCG intravesical no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo entre 2009 e 2016 foram retrospectivamente identificados. Os pacientes foram classificados como BCG-responsivos (BCG-R) ou não-responsivos (BCG-NR) e material arquivado de tecido tumoral foi obtido para realização do sequenciamento do exoma total. A carga mutacional tumoral (tumor mutational burden; TMB) e a carga de neoantígenos (neoantigen load; NAL) foram correlacionadas com taxa de resposta (TR) e sobrevida livre de recorrência (SLR). A presença de mutações deletérias em genes de reparo de DNA (DDR) foi comparada entre os grupos BCG-R (N= 17) e BCG-NR (N= 18). RESULTADOS: TMB e NAL foram maiores no grupo BCG-R em comparação com BCG-NR, sendo a mediana do TMB de 4,9 vs. 2,8 mutações/Mb (P=0,017) e NAL 100 vs. 65 neoantígenos (P=0,032). Pacientes com alto TMB apresentaram maior TR e SLR em comparação com TMB baixo (TR 71% vs. 28%, P=0,011 e SLR 38 vs. 15 meses, P=0,009) e o mesmo foi observado em pacientes com NAL alto vs. baixo (TR 71% vs. 28%, P=0.011 e SLR 36 vs. 18.5 meses, xii P=0.017). A presença de mutações em genes DDR foi associada a melhor SLR (35.5 vs. 11 meses, P=0,017). CONCLUSÕES: Nesta coorte, melhores desfechos de tratamento com BCG intravesical foram observados em pacientes com TMB alto, NAL alto e mutação em genes DDR. Caso estes resultados sejam confirmados em estudos maiores, TMB pode ser validado como biomarcador preditivo de resposta ao BCG e eventualmente poderá ser incorporado a outros potenciais biomarcadores para maximizar resultados do tratamento. Além disto, os resultados deste estudo indicam que o BCG pode induzir resposta imune anti-tumoral através do reconhecimento de neoantígenos. Estes achados aumentam o entendimento dos mecanismos imunogênicos do BCG e suporta investigação clínica com imunoterapia para o CNMIB.