SAMβA: uma nova estratégia terapêutica para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp)

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Ramalho, Lisley Santos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: dinâmica mitocondrial; estresse metabólico e bioenergética; função mitocondrial; Heart failure with preserved ejection fraction; Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada; metabolic stress and bioenergetics; mitochondrial dynamics; mitochondrial function
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42138/tde-21082023-151049/

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) é uma síndrome multifatorial associada à elevada morbi-mortalidade, e que carece de terapias eficazes. Recentemente foi demonstrado que pacientes portadores de ICFEp apresentam acúmulo de mitocôndrias fragmentadas e disfuncionais no coração. Esses achados levantam a questão se a fragmentação mitocondrial cardíaca contribui para a fisiopatologia da ICFEp, e se terapias seletivas capazes de inibir essa fragmentação mitocondrial excessiva têm impacto positivo na bioenergética cardíaca e no prognóstico da ICFEp. Recentemente, demonstramos que a molécula SAMβA, um peptídeo capaz de bloquear o acúmulo de mitocôndrias fragmentadas, melhora a função mitocondrial e o desempenho cardíaco em modelo experimental de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida. Desse modo, o objetivo dessa dissertação de mestrado foi desenvolver um modelo pré-clínico capaz de recapitular as principais características clínicas desta síndrome (estresse metabólico e hipertensão) a fim de caracterizar a morfologia e o metabolismo das mitocôndrias cardíacas na ICFEp. Caso confirmado o fenótipo de fragmentação mitocondrial no modelo proposto, testaríamos o efeito terapêutico da molécula SAMβA. Nossos resultados demonstram que a indução concomitante da síndrome metabólica e da hipertensão crônica foi eficaz de recapitular diversas características observadas em pacientes portadores de ICFEp, incluindo ganho de peso corporal, hipertensão arterial, dislipidemia, hipertrofia cardíaca, aumento da massa ventricular esquerda, aumento dos transcritos do peptídeo natriurético N-terminal do tipo B (NT-proBNP), ligeira disfunção diastólica, intolerância ao exercício físico e prejuízo morfológico e contrátil muscular esquelética. O conjunto dessas alterações foi acompanhado por leve disfunção bioenergética mitocondrial cardíaca, porém sem alterações no tamanho e número de mitocôndrias na ICFEp. Também constatamos que na ICFEp, as mitocôndrias cardíacas apresentam deficiência na captação e retenção de cálcio, acompanhados pela alteração no perfil de expressão de proteínas mitocôndrias envolvidas nesse processo. Em conclusão, o modelo experimental de ICFEp descrito nessa dissertação não recapitulou o fenótipo de acúmulo de mitocôndrias fragmentadas observado no coração de pacientes portadores de ICFEp, inviabilizando o teste da molécula SAMβA. Mas descrevemos pela primeira vez que nesse modelo experimental de ICFEp, a captação e a retenção de cálcio pela mitocôndria cardíaca estão prejudicadas. Esses resultados abrem novas perspectivas para a melhor compreensão do papel da mitocôndria no controle do transiente de cálcio cardíaco na ICFEp.