Estudo do gene do receptor sensor do cálcio (CASR) em pacientes com distúrbios do metabolismo do cálcio

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Rodrigues, Luiza Souza
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Autossomal dominant hypocalcemia; Calcium metabolism disorders; Calcium-sensing receptor; Distúrbios do metabolismo do cálcio; Familial hypocalciuric hypercalcemia; Hipercalcemia hipocalciúrica familiar; Hipocalcemia autossômica dominante; Mutação; Mutation; Receptores de detecção de cálcio
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-19042013-120226/

O receptor sensor do cálcio (CASR) desempenha um importante papel na manutenção da concentração plasmática do cálcio. Desde a sua descrição, mais de 200 mutações foram descritas podendo levar à perda ou ao ganho de função, resultando em situações de hiper ou hipocalcemia, respectivamente. Mutações inativadoras estão associadas à hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) e ao hiperparatireoidismo neonatal grave (HPTNG), enquanto que mutações ativadoras estão associadas à hipocalcemia autossômica dominante (HAD) e à Síndrome de Bartter tipo V. O objetivo deste estudo foi realizar o diagnóstico molecular, por meio da análise do gene CASR, em pacientes com HPTNG, HHF, hipocalcemia com PTH inapropriadamente normal ou baixo e hipoparatireoidismo idiopático com hipercalciúria na vigência de tratamento. Para cada criança (n = 2) com diagnóstico clínico e laboratorial de HPTNG, uma mutação \"nonsense\" em homozigose foi identificada na região codificadora do CASR (p.E519X e p.R544X). O estudo molecular dos pais das crianças mostrou tratar-se de casos herdados caracterizando-os como indivíduos com HHF e possibilitou o aconselhamento genético para estas famílias. Mutações pontuais em heterozigose na região codificadora do CASR (p.R25X, p.R69H, p.T627I) foram detectadas em três dos quatro pacientes selecionados com diagnóstico inicial de hiperparatireoidismo primário e bioquímica compatível com hipercalcemia hipocalciúrica. Estes achados constituem a base molecular da HHF e permitiram o rastreamento de outros casos de HHF nas respectivas famílias com impacto na abordagem terapêutica dos mesmos. Na paciente em que não foi detectada nenhuma mutação na região codificadora do CASR, o estudo prosseguiu com a pesquisa de alterações no número de cópias gênicas e de mutações nas regiões promotoras P1 e P2 como possíveis causas do fenótipo em questão. O resultado destas abordagens foi normal. Dos quatro pacientes selecionados com quadro de hipoparatireoidismo idiopático e hipercalciúria na vigência de tratamento, em apenas uma, a causa molecular foi definida por mutação \"missense\" em heterozigose na região codificadora do CASR (p.E767K) repercutindo positivamente no seu tratamento. Nos demais casos (n = 3), a pesquisa de alterações no número de cópias gênicas e de mutações nas regiões promotoras P1 e P2 também resultou normal.